Endocrinologie, Métabolisme et Nutrition : le site des Journées de la Pitié-Salpêtrière

 
 
 
 
 

Comptes-rendus général de la 15ème journée

La néphropathie diabétique : prise en charge actuelle
Pr Eric Thervet – service de néphrologie
Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris

La présentation clinique de la néphropathie diabétique est représentée classiquement par cinq stades successifs : hyper débit, micro puis macroprotéinurie et enfin dégradation de la fonction rénale et dialyse. On sait déjà que l’histoire naturelle de la néphropathie varie selon qu’il s’agit d’un diabète de type 1 ou de type 2. Par ailleurs, la physiopathologie de l’atteinte rénale et son évolution sont influencées par d’autres variables, notamment l’hypertension artérielle et les différents traitements mis en place. Ainsi, les tableaux cliniques actuellement rencontrés sont en fait bien plus divers que le schéma classique.

L’évolution de la néphropathie diabétique est difficile à prévoir. Elle est très variable d’un patient à l’autre mais aussi à l’échelle d’un même individu. En effet, un patient peut présenter une forme non évolutive pendant plusieurs années puis dégrader brutalement sa fonction rénale, et ce, malgré une prise en charge adaptée.

On distingue deux formes cliniques assez classiques d’échappement :
  • La forme « hypertensive » : la protéinurie reste faible mais on voit se développer une hypertension artérielle sévère et résistante. La dégradation de la fonction rénale est importante et rapidement progressive, contrastant avec la faible protéinurie. L’histologie de ces formes de néphropathie diabétique est différente de l’histologie classique avec une atteinte des parois artérielles par une hyalinose massive contrastant avec une faible atteinte glomérulaire.
  • La forme « protéinurique » : la protéinurie apparait brutalement et devient majeure. Elle s’accompagne secondairement d’une insuffisance rénale qui se majore rapidement. Là encore, les lésions histologiques sont particulières avec une atteinte podocytaire marquée (détachement des podocytes et perte de la fenestration endothéliale) qui s’associe à l’atteinte glomérulaire classique.
Le traitement de la néphropathie diabétique reste dominé par les bloqueurs du système rénine angiotensine. Ils permettent la diminution de la protéinurie et la moindre progression vers l’insuffisance rénale.

Le double blocage n’a pas fait la preuve de son efficacité avec notamment les résultats décevants de l’étude On Target sur l’association IEC/sartan et de l’étude Altitude sur l’association sartan/aliskiren. Ces associations n’étant pas sans risque, notamment en cas de situation favorisant la déshydratation, il est préférable que leur utilisation soit supervisée par le néphrologue.

Le contrôle tensionnel et glycémique a un rôle important dans la prise en charge de ces patients. La diminution de l’HbA1c diminue le risque de complications rénales dans les études du DCCT (type 1) et de l’UKPDS (type 2).


Une méta-analyse récente (Ismail-Beigi F et al. Kidney International 2012) montre cependant les limites d’un traitement intensif :
  • Le contrôle stricte de la tension artérielle (en dessous de 120 de systolique) permet de diminuer la microalbuminurie mais n’a pas montré d’amélioration significative pour ce qui est de retarder l’apparition de la protéinurie et de l’insuffisance rénale
  • Le traitement intensif du diabète avec l’obtention de seuils très bas d’HbA1c (<6%) ne s’accompagne, dans cette méta-analyse, d’aucune amélioration significative que ce soit pour la microalbuminurie, la protéinurie et/ou l’insuffisance rénale chronique.
De nouveaux traitements sont actuellement en cours de développement :

  • La bardoxolone, antiprotéinurique, a un avenir compromis du fait d’effets secondaires importants et même d’un possible sur-risque de mortalité dans les études préliminaires.
  • Les antagonistes de l’endothéline, les nouveaux bloqueurs minéralocorticoïdes et le silymarin (Chardon Marie) ont des essais en cours dans la néphropathie diabétique. Ils pourraient diminuer la protéinurie.
  • Plus invasive, la dénervation rénale est également une option thérapeutique à l’étude avec une étude clinique en cours chez les patients dont la protéinurie n’est pas contrôlée par un traitement médical bien conduit.

Il faut par ailleurs rappeler que le risque cardiovasculaire de ces patients diabétiques et néphropathes est majeur. Les différents facteurs de risque cardiovasculaires doivent être contrôlés au mieux et ceci doit faire partie intégrante de la prise en charge.

La grossesse chez une femme diabétique de type 1
Dr Sophie Jacqueminet – service de diabétologie
Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

La grossesse chez une patiente diabétique de type 1 doit être programmée. Il s’agit d’une grossesse à risque.

Le contrôle glycémique périconceptionnel doit être strict et on propose en général un seuil de 7% d’HbA1c pour autoriser l’arrêt de la contraception en vue d’une grossesse. Le risque de malformation congénitale est en effet proportionnel à l’HbA1c. Il est par exemple multiplié par 3 pour une HbA1c de 10%. Le risque de fausse couche spontanée est multiplié par 2.

Il faut également s’attacher à avoir un bilan des complications récents, à arrêter ou remplacer les traitements contre indiqués (IEC, sartans, statines…), à prescrire de l’acide folique…etc.

Les objectifs glycémiques lors de la grossesse restent très théoriques chez une diabétique de type 1 dont les glycémies vont être beaucoup plus variables que chez une diabétique de type 2 ou dans un diabète gestationnel. Le plus réaliste reste de proposer une fourchette d’objectif glycémique : entre 0.60g/l et 1.50g/l par exemple. L’HbA1c doit être aux alentours de 6% pendant la grossesse. Elle peut être réalisée de façon mensuelle pour guider la patiente et le praticien.

L’utilisation de la pompe à insuline est fréquemment proposée dans ce contexte. Elle n’est pas systématique et dans tous les cas, la pompe doit être mise en place avant de démarrer la grossesse. En effet, le risque d’acidocétose lié à l’utilisation de ce nouveau dispositif est important avec une toxicité potentielle pour le fœtus.

Les hypoglycémies sévères (multipliés par 3 à 5 selon les études) sont plus fréquentes au premier trimestre du fait d’une diminution initiale des besoins en insuline de l’ordre de 20%. L’entourage et la patiente doivent en être informés. Elles ne semblent pas toxiques pour le fœtus dans le peu d’études rétrospectives à disposition.

Aux deuxièmes et troisièmes trimestres se pose le problème d’une insulinorésistance relative. Les pics glycémiques post prandiaux sont souvent importants et difficiles à corriger par l’insuline rapide. Des astuces telles que l’injection réalisée 30 minute avant le repas ou le fractionnement des apports glucidiques des repas en deux temps permettent souvent d’améliorer ce point. On peut également proposer une injection de rapide correctrice au-delà de 1.5g/l en postprandial.

Les obstétriciens doivent être informés au mieux de la situation qui est très différente du diabète gestationnel qu’ils connaissent bien. Les risques de prééclampsie, de prématurité, de macrosomie et de mort fœtal in utero sont nettement augmentés. Le déclenchement doit être systématique (terme variable selon les équipes). Il est par ailleurs essentiel de s’assurer qu’un protocole d’insulinothérapie est instauré pendant l’accouchement (objectifs glycémiques aux alentours de 1g/l) et que les soignants et le patient soient informés de la nécessité de ne jamais arrêter l’insuline dans le postpartum.

La prise en charge dans un centre spécialisé est, de fait, souvent plus adaptée pour éviter toute confusion et permettre une prise en charge optimale des patientes et de l’enfant.

Obésité massive, chirurgie bariatrique et fertilité
Dr Anne Bachelot – service d’endocrinologie reproduction
Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

L’obésité massive est une cause importante d’infertilité.
  • Le risque d’infertilité par anovulation est multiplié par 3 chez les patientes obèses.
  • Même  chez les patientes ayant des cycles réguliers, la fertilité est diminuée au-delà de 25 de BMI.

Divers mécanismes sont en cause :
  • L’hypogonadisme hypogonadotrope : l’augmentation de la production d’œstrogènes  par le tissu adipeux agit sur la pulsatilité des neurones à GnRH et altère ainsi l’axe gonadotrope. Il a également été suggéré que la leptino-résistance de l’hypothalamus observée chez les patientes obèses favoriserait l’insuffisance gonadotrope.
  • Le syndrome des ovaires polykystiques (OPK) est très fréquent dans cette population avec une prévalence estimée à au moins 30% (vs 5% chez les femmes du même âge de poids normal). Le phénotype en est souvent plus sévère avec des troubles de l’ovulation plus marqués. Ceci s’explique probablement en partie par l’insulinorésistance, fréquente chez ces patientes et connue pour être à la base de la physiopathologie des OPK.
  • L’atteinte directe de la qualité ovocytaire est suggérée par les moins bons résultats obtenus en PMA dans cette sous population. Cependant les données sont peu nombreuses et très discutées. Une éventuelle atteinte utérine a également été envisagée mais, là encore, les preuves sont faibles.
L’impact de la perte de poids sur la fertilité a peu été étudié. Les effectifs sont faibles dans les séries publiées mais les résultats sont positifs avec par exemple dans les OPK une diminution de l’hyperandrogénie et une restauration de cycles réguliers chez environ 30% des patientes après une perte de poids de 5 à 10%.

La chirurgie bariatrique est une option intéressante en cas d’obésité massive et semble avoir un effet spectaculaire avec une amélioration estimée de la fonction ovarienne chez près de la moitié des patientes (mais là aussi, il s’agit de très petites cohortes). Il faut rappeler que 12 à 18 mois sont nécessaires entre la chirurgie et une éventuelle grossesse. Une contraception efficace est indispensable dans l’intervalle et il faudra s’attacher à corriger et prévenir les possibles carences alimentaires.

La grossesse chez les patientes présentant une obésité morbide reste une grossesse à risque. Les patientes concernées doivent faire l’objet d’une prise en charge multidisciplinaire (nutritionniste, endocrinologue, obstétricien et anesthésiste) et d’une surveillance rapprochée.

Contraception, avortement, FIV : regards croisés des religions
Dr Sophie Gonbert – service d’endocrinologie-métabolisme
Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

En France, en 1789, la Déclaration des droits de l'homme reconnaît la liberté des cultes à toutes les religions et en 1905, la loi sur la séparation de l’Eglise et de l’Etat établit le principe de laïcité dans les services publics qui est toujours appliqué de nos jours.
L’article 8 de la charte du patient rappelle cependant que les croyances du patient doivent être respectées dans la mesure où celles-ci n’entravent pas le bon fonctionnement du service public.
De fait, si le médecin a dans l’exercice de ses fonctions une obligation de neutralité, il est intéressant de connaître le contexte religieux de son patient, notamment dans le contexte particulier de la médecine de la reproduction. Cette connaissance peut faciliter la communication et servir ainsi l’intérêt du patient.
Plusieurs écueils guettent celui qui s’intéresse à la question de l’attitude des religions quant à la contraception, la procréation médicalement assistée et l’avortement.

  • Il faut bien distinguer les traditions des principes religieux.
  • L’exhaustivité est illusoire compte tenu des différents courants présents au sein de chaque religion.
  • L’interprétation d’un même texte peut être très variable sur les questions modernes soulevées par l’intervention de la médecine dans la fonction de reproduction.
La religion catholique a un cadre particulier du fait de l’existence d’un magistère qui édite des circulaires concernant ces sujets. L’attitude de l’église est donc théoriquement commune. Cependant une clause stipule que, in fine,  seule la conscience individuelle est juge et les pratiques individuelles sont, de fait, très diverses.

Pour les autres religions, l’interprétation des textes sur ces questions est très variable et il est impossible de transcrire un message unique. Cependant, de grandes lignes peuvent être dessinées.

En ce qui concerne la contraception, seul le catholicisme émet un avis défavorable à l’utilisation d’une contraception hormonale ou mécanique. Le préservatif peut être utilisé dans la prévention des maladies sexuellement transmissibles mais l’abstinence et la fidélité doivent lui être préférées. Les autres religions sont peu directives sur le sujet.

Pour la procréation médicalement assistée, elle est autorisée par tous lorsqu’il ne s’agit que de stimulations hormonales. En revanche, certaines manipulations sont interdites par la religion : les techniques qui dissocient l’acte sexuel de la procréation sont refusées par la religion catholique (FIV, don de gamète). L’Islam et le judaïsme n’autorisent pas le don de gamète par un tiers. Les bouddhistes, les protestants et les orthodoxes permettent l’utilisation de ces différentes méthodes.

Pour l’avortement, le judaïsme, l’Islam et le bouddhisme autorisent d’y avoir recours s’il existe un danger pour la santé de la mère. La religion catholique est globalement contre, quelles que soient les circonstances.

Cette présentation schématique du positionnement des principales religions sur ces questions est bien sur loin d’être exhaustive au vu de la diversité des pratiques religieuses. Dans tous les cas, la dimension religieuse ne résume pas à elle seule la problématique éthique soulevée par ses questions. Le dialogue avec le patient, sa famille et parfois avec les représentants religieux permet souvent de résoudre les problèmes soulevés par la médecine moderne.

Lymphocytes T régulateurs : biologie et intérêt thérapeutique
Dr Michelle Rosenzwajg – service des biothérapies
Pr Agnès Hartemann – service de diabétologie
Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

Les lymphocytes T régulateurs forment une sous population de lymphocytes T CD4 qui semble favoriser la tolérance immunitaire. Ils ont d’abord été identifiés chez la souris. En effet, chez les souris déplétées de ce sous type de lymphocyte, on observe un syndrome auto-immun sévère. La réinjection des lymphocytes permet la guérison du modèle animal.

Les caractéristiques biochimiques de ces lymphocytes sont la forte expression de l’interleukine 2, de son récepteur et d’un facteur de transcription identifié sous le nom de FoxP3+.

Chez l’homme, des recherches en 2002 ont permis de mettre en évidence une sous population lymphocytaire CD4 très semblable avec cette même forte expression de l’interleukine 2 et de FoxP3+ qu’on a donc appelé lymphocytes T régulateurs. Ils agissent en inhibant les lymphocytes T effecteurs qui, eux, stimulent la réponse auto-immune. C’’est l’équilibre entre ces deux sous-groupes qui permet une réponse immunitaire régulée.

Le déséquilibre dans le sens d’une augmentation des lymphocytes effecteurs et/ou d’une diminution des régulateurs favoriserait le développement de maladies auto-immunes et inversement, le déséquilibre dans le sens d’une diminution des lymphocytes effecteurs et/ou d’une augmentation des régulateurs favoriserait le développement de cellules tumorales et augmenterait le risque de cancer.

L’implication des lymphocytes T régulateurs dans la physiopathologie des maladies auto-immunes de l’homme est fortement suggérée par :
  • L’existence d’un tableau clinique de multiples maladies auto-immunes appelées le syndrome IPEX dont la cause est une mutation de FoxP3.
  • La mise en évidence dans plusieurs pathologies auto-immunes humaines, de déficits quantitatifs et/ou qualitatifs de ces lymphocytes régulateurs.

Sur le plan thérapeutique, il a été montré qu’il est possible de moduler les réponses effectrices et régulatrices en utilisant l’interleukine 2. L’interleukine 2 est un facteur de croissance des lymphocytes T. Elle est immunostimulante et a donc été testée dans plusieurs cancers pour essayer de stimuler les lymphocytes T effecteurs dans le but de freiner la prolifération tumorale. Son efficacité à forte dose était faible et sa tolérance moyenne.

Il semblerait cependant que les lymphocytes T régulateurs soient plus sensibles que les effecteurs à l’interleukine 2. Ce constat suggère l’intérêt éventuel d’une stimulation par l’interleukine 2 des lymphocytes T régulateurs dans le but de traiter certaines pathologies auto-immunes.

Les doses utilisées se doivent d’être plus faible que celles proposées dans le cancer pour que le rapport bénéfice/risque de leur utilisation soit favorable et pour que seuls les lymphocytes régulateurs soient stimulés. De même, la pathologie traitée doit être sévère pour justifier de l’utilisation d’un traitement coûteux et contraignant (2 injections par jour). Le diabète de type 1 est donc un modèle intéressant pour ces essais.

Chez la souris NOD dont le diabète est proche du diabète de type 1, le traitement par interleukine 2 prévient l’apparition du diabète chez les souris non diabétiques et guérit 50 à 60% des souris déjà diabétiques.

Des essais chez l’homme ont débutés. La première étude chez les diabétiques de type 1 visait à vérifier dans un premier temps que l’injection d’interleukine 2 augmentait bien le taux de lymphocytes régulateurs et à tester 3 doses pour déterminer celle qui présentait le meilleur rapport bénéfice/tolérance.

Grâce aux résultats de cette étude qui confirme l’augmentation des lymphocytes T régulateurs et la relative bonne tolérance du produit, un essai clinique thérapeutique doit débuter prochainement. Il s’attachera à évaluer la préservation de la cellule béta (via le dosage du peptide C) chez des patients diabétiques de type 1 récemment diagnostiqués traités par Interleukine 2.

Recommandations de radiothérapie dans les adénomes hypophysaires.
Dr Jean-Marc Simon – service d’oncologie-radiothérapeutique
Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris

L’HAS a publié en Novembre 2011 un rapport sur les indications de la radiothérapie cérébrale. Trois méthodes de radiothérapie peuvent être proposées dans le cadre du traitement des adénomes hypophysaires :
  • La radiochirurgie stéréotaxique (par gamma-knife ou par accélérateur linéaire) : une seule séance de radiothérapie faite avec un cadre invasif posé sur le crâne. Elle nécessite une courte hospitalisation de 2 jours. Elle est envisageable pour traiter de petits volumes.
  • -    La radiothérapie stéréotaxique fractionnée : 3 séances espacées d’une journée. La prise en charge est ambulatoire. On peut la proposer pour des volumes un peu plus grand que la radiochirurgie.
  • La radiothérapie conformationnelle classique : 1 séance par jour pour 30 séances au total. Elle est également ambulatoire. Le volume de la lésion n’est pas un facteur limitant.
Plus il y a de séances plus la dose délivrée par séance est faible et plus la dose totale délivrée est forte.

Les niveaux de preuve concernant ces techniques sont faibles (niveau IV). En effet, le nombre de patient dans les études est faible, les essais ne sont pas randomisés et sont tous rétrospectifs.

Les recommandations éditées par l’HAS reposent donc principalement sur des avis d’experts.

En ce qui concerne l’efficacité de la radiothérapie dans les adénomes hypophysaires, les résultats sont comparables dans les différentes études, quelle que soit la méthode de radiothérapie utilisée.
  • Le contrôle tumoral s’observe chez plus de 90% des patients. 60 à 80% d’entre eux ont même une diminution de taille de la lésion.
  • L’efficacité antisécrétoire est nettement moindre et largement fonction de la durée de l’étude puisque le contrôle de la sécrétion intervient en moyenne 1 à 4 ans après le traitement. Que ce soit pour l’acromégalie, le Cushing ou le prolactinome, la rémission de la sécrétion hormonale est de l’ordre de 40% avec une variabilité importante selon les études. Dans les études avec les suivis les plus longs, l’amélioration du contrôle de la sécrétion se poursuit plus de 5 ans après le traitement et semble atteindre 50 à 60%.

Les complications de la radiothérapie varient selon le type de méthode utilisé. Il n’y a pas d’études randomisées confrontant les différentes méthodes entre elles et ceci rend difficile toute comparaison.
  • L’insuffisance antéhypophysaire est variable, de 2 à 30% selon les études.
  • Les complications visuelles sont plus fréquentes avec la radiochirurgie mais là encore avec de grandes disparités selon les études (de 1 à 18%). Ces atteintes semblent moins fréquentes lorsque la radiothérapie est fractionnée ce qui encourage à privilégier ce type de radiothérapie lorsque la lésion est à proximité du chiasma (moins de 3mm de marge entre la lésion et le chiasma)

Au total, l’utilisation de la radiothérapie hypophysaire permet un bon contrôle tumoral de la lésion. Son effet antisécrétoire est plus modeste et plus long à se mettre en place mais reste intéressant en cas d’échec thérapeutique. C’est un traitement souvent préférablement utilisé en deuxième ou troisième intention après échec du traitement chirurgical et/ou médical. Les complications du traitement notamment l’insuffisance antéhypophysaire et les complications visuelles doivent être recherchées systématiquement.

Le volume à traiter, la localisation de la lésion (proximité avec le tronc cérébral, le chiasma et le nerf optique qui sont plus sensibles aux rayonnements) et le souhait du patient sont les critères principaux pour préférer l’une ou l’autre des techniques de radiothérapie disponibles.



 
Dernière modification : 10/01/2013