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Lymphocytes T régulateurs : biologie et intérêt thérapeutique

Lymphocytes T régulateurs : biologie et intérêt thérapeutique
Dr Michelle Rosenzwajg – service des biothérapies
Pr Agnès Hartemann – service de diabétologie
Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris


Les lymphocytes T régulateurs forment une sous population de lymphocytes T CD4 qui semble favoriser la tolérance immunitaire. Ils ont d’abord été identifiés chez la souris. En effet, chez les souris déplétées de ce sous type de lymphocyte, on observe un syndrome auto-immun sévère. La réinjection des lymphocytes permet la guérison du modèle animal.
Les caractéristiques biochimiques de ces lymphocytes sont la forte expression de l’interleukine 2, de son récepteur et d’un facteur de transcription identifié sous le nom de FoxP3+.

Chez l’homme, des recherches en 2002 ont permis de mettre en évidence une sous population lymphocytaire CD4 très semblable avec cette même forte expression de l’interleukine 2 et de FoxP3+ qu’on a donc appelé lymphocytes T régulateurs. Ils agissent en inhibant les lymphocytes T effecteurs qui, eux, stimulent la réponse auto-immune. C’’est l’équilibre entre ces deux sous-groupes qui permet une réponse immunitaire régulée.

Le déséquilibre dans le sens d’une augmentation des lymphocytes effecteurs et/ou d’une diminution des régulateurs favoriserait le développement de maladies auto-immunes et inversement, le déséquilibre dans le sens d’une diminution des lymphocytes effecteurs et/ou d’une augmentation des régulateurs favoriserait le développement de cellules tumorales et augmenterait le risque de cancer.

L’implication des lymphocytes T régulateurs dans la physiopathologie des maladies auto-immunes de l’homme est fortement suggérée par :
  • L’existence d’un tableau clinique de multiples maladies auto-immunes appelées le syndrome IPEX dont la cause est une mutation de FoxP3.
  • La mise en évidence dans plusieurs pathologies auto-immunes humaines, de déficits quantitatifs et/ou qualitatifs de ces lymphocytes régulateurs.

Sur le plan thérapeutique, il a été montré qu’il est possible de moduler les réponses effectrices et régulatrices en utilisant l’interleukine 2. L’interleukine 2 est un facteur de croissance des lymphocytes T. Elle est immunostimulante et a donc été testée dans plusieurs cancers pour essayer de stimuler les lymphocytes T effecteurs dans le but de freiner la prolifération tumorale. Son efficacité à forte dose était faible et sa tolérance moyenne.

Il semblerait cependant que les lymphocytes T régulateurs soient plus sensibles que les effecteurs à l’interleukine 2. Ce constat suggère l’intérêt éventuel d’une stimulation par l’interleukine 2 des lymphocytes T régulateurs dans le but de traiter certaines pathologies auto-immunes.

Les doses utilisées se doivent d’être plus faible que celles proposées dans le cancer pour que le rapport bénéfice/risque de leur utilisation soit favorable et pour que seuls les lymphocytes régulateurs soient stimulés. De même, la pathologie traitée doit être sévère pour justifier de l’utilisation d’un traitement coûteux et contraignant (2 injections par jour). Le diabète de type 1 est donc un modèle intéressant pour ces essais.

Chez la souris NOD dont le diabète est proche du diabète de type 1, le traitement par interleukine 2 prévient l’apparition du diabète chez les souris non diabétiques et guérit 50 à 60% des souris déjà diabétiques.

Des essais chez l’homme ont débutés. La première étude chez les diabétiques de type 1 visait à vérifier dans un premier temps que l’injection d’interleukine 2 augmentait bien le taux de lymphocytes régulateurs et à tester 3 doses pour déterminer celle qui présentait le meilleur rapport bénéfice/tolérance.

Grâce aux résultats de cette étude qui confirme l’augmentation des lymphocytes T régulateurs et la relative bonne tolérance du produit, un essai clinique thérapeutique doit débuter prochainement. Il s’attachera à évaluer la préservation de la cellule béta (via le dosage du peptide C) chez des patients diabétiques de type 1 récemment diagnostiqués traités par Interleukine 2.


 
Dernière modification : 10/01/2013