Endocrinologie, Métabolisme et Nutrition : le site des Journées de la Pitié-Salpêtrière

 
 
 
 
 

L’actualité dans le risque thromboembolique des oestrogènes (2)

Présentation de Jérôme Bouligand :

L’actualité dans le risque thromboembolique des oestrogènes

Généralités :
Le mécanisme des thromboses veineuses profondes est une rupture de l’homéostasie entre système pro et anticoagulant.
- Le système procoagulant repose sur les voies endogènes et exogènes de la coagulation. Ces 2 voies aboutissent via une cascade enzymatique complexe à la fabrication de thrombine. Cette thrombine transforme le fibrinogène soluble, en fibrine insoluble (qui est le constituant principal du caillot).
- Le système anticoagulant, lui, repose principalement sur la protéine C activée. Le foie joue un rôle clé dans le maintien de cette homéostasie via la synthèse de nombreux facteurs impliqués dans ces différentes voies de la coagulation.



Traitement hormonal de la ménopause et risque thromboembolique :

Le traitement hormonal de la ménopause augmente de façon importante le risque thromboembolique. L’étude française Esther (Circulation, 2007) a montré que cette augmentation du risque liée à la prise du 17-β oestradiol n’est observée que lorsque la voie d’administration est orale avec alors un risque relatif de thrombose multiplié par 3,5. Aucune augmentation de ce risque n’est observée lorsque l’administration est transdermique. Cette différence de risque thrombo-embolique des oestrogènes en fonction de leur voie d’administration est attribuée à un phénomène de premier passage hépatique. En effet, les oestrogènes administrés par voie orale s’accumulent dans l’hépatocyte, modifiant ainsi la synthèse protéique intra-hépatocytaire. Ces modifications entraînent l’activation, entre autres, de différents facteurs impliqués dans les voies de la coagulation. Elles aboutissent, in fine, à une résistance à la protéine C activée et, de fait, à un état prothrombotique. Cet effet hépatique n’est pas observé pour les oestrogènes administrés par voie transdermique.


Le rôle de la génétique dans ce sur risque thromboembolique :
L’étude ESTHER a mis en évidence le risque majeur de maladie veineuse thromboembolique chez les utilisatrices d’œstrogènes oraux porteuses d’une mutation thrombogène (Facteur V Leiden et mutation du facteur II). La conjonction de la prise orale de 17-β oestradiol et de l’une de ces mutations a un effet prothrombotique plus important que la somme des effets de chacun d’entre eux pris isolément. En revanche, la prise d’un œstrogène transdermique ne modifie pas le risque de base des femmes porteuses d’une mutation. Les équipes de recherche se sont intéressées à d’éventuels polymorphismes de gènes impliqués dans le métabolisme hépatique des oestrogènes qui pourraient expliquer l’effet prothrombotique des oestrogènes chez certaines patientes. Les polymorphismes de deux gènes : le CYP3A5 et le facteur de transcription Nrf2 ont pu être impliqués. Ils sont retrouvés chacun chez environ 10% de la population caucasienne et n’augmentent pas le risque thrombotique de base, sans œstrogène. En revanche, chez les patientes prenant des oestrogènes per os, le risque relatif (RR) de thrombose veineuse est nettement majoré et passe de 3,5 à 14 pour le polymorphisme du CYP3A5 et de 3,5 à 17 pour le polymorphisme de Nrf2.
Ces caractéristiques génétiques peuvent ainsi permettre d’identifier des sous populations à très haut risque thromboembolique sous oestrogènes oraux. Elles permettent surtout d’élaborer des hypothèses physiopathologiques plus précises pour expliquer le mécanisme de la résistance acquise à la protéine C activée sous oestrogènes per os.

Compte tenu des connaissances actuelles, la voie transdermique d’administration des oestrogènes dans les traitements hormonaux de la ménopause doit être préférée. A noter que ces observations ne sont valable que pour le 17ème oestradiol et ne peuvent être transposées à l’éthynil-oestradiol utilisé principalement pour la contraception et dont le métabolisme hépatique est différent.


 
Dernière modification : 13/07/2011