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Pascal Houillier

                Présentation de Pascal HOUILLIER :
Maladie du calcium sensor et actualités dans les pathologies du calcium                
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Le calcium a un rôle majeur en physiologie. Sa régulation est très fine et passe principalement par un acteur majeur de l’homéostasie calcique : le Calcium Sensor récepteur.Le Calcium Sensor récepteur a 7 domaines transmembranaires, et est couplé aux protéines G. Son domaine extracellulaire est très long. La liaison du calcium à ce domaine entraîne une modification de conformation du récepteur. Cette modification de conformation induit un signal intracellulaire=> Au niveau des cellules parathyroïdiennes : pour bloquer la libération de PTH. => Au niveau du tubule rénal : pour augmenter l’excrétion urinaire de calcium et du magnésium.On sait que ce récepteur est présent dans de nombreux autres organes (thyroïde, papilles gustatives, tube digestif, cerveau, os, foie…) mais en dehors de son rôle au niveau parathyroïdien et rénal, l’effet du récepteur est mal connu.Dans l’espèce humaine, des mutations activatrices et inactivatrices de ce récepteur ont été décrites.


Les mutations inactivatrices (perte de fonction), sont à l’origine :

1/ De l’hypercalcémie hypocalciurique familiale bénigne.
  • Sa transmission est autosomique dominante avec une pénétrance totale.
  • L’hypercalcémie apparaît dès la naissance et est classiquement très modérée et asymptomatique.
  • La concentration de PTH sérique est normale ou discrètement augmentée (inappropriée)
  • La calciurie est basse (UCa/UCr < 0,2 mmol/mmol)
  • La magnésémie est normale
  • Le problème principal est d’abord de ne pas la confondre avec l’hyperparathyroïdie primaire (classiquement hypercalciurique) car, à l’inverse de cette dernière, aucun traitement n’est nécessaire en général.
  • Une fois le diagnostic fait, seule la grossesse pose une difficulté. Si la mère transmet la mutation, pas de problème. Si le père transmet la mutation à l’enfant, la mère, non mutée, a un taux de calcium « normal » pour nous mais considéré trop bas par la parathyroïde du fœtus muté qui risque alors de développer en réaction une hyperplasie parathyroïdienne et une hypercalcémie néonatale plus importante.

2/ De l’hyperparathyroïdie primitive néonatale sévère, bien plus rare :

  • Sa transmission est habituellement autosomique récessive. L’hypercalcémie est majeure dès la naissance. La concentration sérique de PTH est élevée.
  • Cliniquement, il existe un retard de croissance, une déshydratation extracellulaire et une déminéralisation osseuse sévère avec des fractures multiples et des déformations osseuses notamment thoraciques qui retentissent sur la fonction respiratoire.


Les mutations activatrices sont encore plus rares (quelques cas décrits dans le monde) :

La transmission est autosomique dominante.

Elles entraînent une hypocalcémie dès la naissance, symptomatique ou asymptomatique.

La concentration sérique de PTH est normale, inappropriée. La calciurie est normale ou augmentée, en règle plus importante que dans l’hypoparathyroïdie idiopathique où la calciurie est plutôt basse. Cette élévation inappropriée de la calciurie est liée à l’activation du Calcium Sensor récepteur du tubule rénal. La magnésémie est  basse.

Dans les hypercalciuries isolées dites idiopathiques, des mutations activatrices du Calcium Sensor récepteur ont été recherchées mais non retrouvées.

En thérapeutique, on dispose d’agonistes du Calcium Sensor récepteur (dits calcimimétiques). Ces derniers, en se fixant sur le récepteur, miment l’effet du calcium avec de fait, une diminution de la sécrétion de PTH

On les utilise dans l’hyperparathyroïdie secondaire de l’insuffisance rénale dont la prévalence est aux alentours de 75% dans l’insuffisance rénale sévère.  D’un point de vue expérimental, on a pu observer, en plus de l’effet sur la PTH, une diminution de la prolifération des cellules parathyroïdiennes, de l’ostéite fibreuse et des calcifications vasculaires.

Dans l’hyperparathyroïdie primaire, l’intérêt est plus limité : si les études montrent bien une diminution de la PTH et donc de la calcémie, l’effet sur l’os (mesuré après 5 ans d’utilisation) semble décevant. Cet absence de bénéfice osseux fait que la chirurgie reste le Gold Standard de la prise en charge des hyperparathyroïdies primaires.

Des antagonistes du Calcium Sensor récepteur (calcilytiques) sont en cours de développement. L’idée serait de les utiliser dans l’ostéoporose car la variation brutale et intermittente de la PTH, avec un pic, pourrait accélérer, paradoxalement, l’ostéoformation.

Le Calcium Sensor récepteur est donc un récepteur au fonctionnement original qui est la clé de l’homéostasie du calcium. L’utilisation de calcimimétiques et de calcilytiques en thérapeutique permettra probablement de mieux répondre aux problématiques posées par les troubles phosphocalciques.

Le rôle de ce récepteur dans les autres organes est encore un mystère et nécessite d’être clarifié avant d’envisager de nouvelles applications.

 
Dernière modification : 24/02/2011