Endocrinologie, Métabolisme et Nutrition : le site des Journées de la Pitié-Salpêtrière

 
 
 
 
 

COMPTE RENDU GENERAL 8 ème Journées

Heredite du cancer du sein

Presentation de Florent Soubrier: 
Heredite et cancer du sein : de la genetique a la decision clinique 



Prevalence des mutations BRCA1-BRCA2

La frequence des mutations BRCA1-BRCA2 est de l'ordre de1/1000 dans la population generale (donnees issue d'une population americaine). Elle est bien plus elevee chez les femmes ayant un cancer du sein (5%) surtout quand celui-ci est bilateral (15%) ou chez les femmes d'origine Ashkenaze (12%). Chez l'homme atteint de cancer du sein, la frequence est estimee entre 4% et 14% avec une nette predominance de la mutation BRCA2. Chez la femme porteuse de cancer de l'ovaire, la frequence est de l'ordre de 6 a 9%. Selon des donnees recentes, elle est de 23% quand le cancer de l'ovaire survient avant l'age de 40 ans.

Facteurs a prendre en compte pour le suivi des femmes ayant elle meme ou dans leur famille une mutation BRCA1/BRCA2.


Chez la femme, la penetrance de la mutation BRCA1 est d'environ 65% (correspond au risque cumule de developper un cancer avant 70 ans) pour le cancer du sein et de 39% pour le cancer de l'ovaire. Elle est plus faible pour BRCA2. Chez l'homme, le risque cumule de developper un cancer du sein est de 10% pour BRCA2. D'autres localisations tumorales sont associees a ces mutations : notamment, le cancer du pancreas est associe a BRCA1, celui de la prostate a BRCA2.  

Certains facteurs modulent la penetrance des genes BRCA1 et BRCA2 : l'age, l'annee de naissance, le niveau d'activite physique, la localisation tumorale initiale dans la famille (cas index), le temps de dedoublement des tumeurs et les genes modificateurs. Ils sont a prendre en compte dans des decisions de surveillance ou de mesure preventives.

  1. L'age

Le risque cumule d'une femme jeune de 20 ans porteuse d'une mutation BRCA1 ou BRCA2 est eleve, de l'ordre de 55%. Il est plus faible pour une femme de 60 ans (voir courbes de la diapositive et les risques relatifs de developper un cancer du sein ou de l'ovaire en fonction de l'age).

Une mastectomie preventive a donc d'autant plus d'interet que la femme est jeune. Pour l'ovaire, le raisonnement est le meme. Toutefois etant donne que les ovaires n'ont plus de fonction apres la menopause, on aura tendance a proposer une ovariectomie bilaterale meme si le risque cumule est relativement faible.

  1. L'annee de naissance

Les femmes nees avant 1940 ont un risque cumule de cancer du sein plus important que celles qui sont nees plus recemment. Cette observation mal comprise a ete decrite de maniere repetee. L'evolution des facteurs environnementaux au cours du temps pourrait expliquer la variabilite du risque de cancer du sein selon l'annee de naissance.

  1. L'activite physique.

Les femmes inactives physiquement ont un risque cumule de cancer du sein superieur a celles qui sont actives (courbes de la diapositive 10) 

  1. Le cas index

Le risque cumule d'une femme porteuse d'une mutation depend de la localisation ovarienne ou mammaire de la tumeur du cas index : si le cas index est un cancer du sein, c'est surtout le risque de ce cancer qui est augmente. Inversement, c'est le risque de cancer de l'ovaire qui est particulierement eleve si le cas index est un cancer de l'ovaire (diapositive 11).

  1. Antecedent personnel de tumeur du sein.

En cas d'antecedent personnel de cancer mammaire, le sein controlateral est expose a un haut risque de tumeur, de l'ordre de a 17% a 5 ans et de 30 % a 10 ans. Ce risque varie selon le gene mute, l'age de la patiente et les traitements effectues. Il est plus eleve pour le sein controlateral que pour le sein homolateral probablement en raison du traitement par radiotherapie protegeant en partie le sein deja touche d'une recidive.

  1. Temps de doublement de la tumeur

Le temps de doublement des cancers mammaires diminue avec l'age. Par ailleurs, il est plus court quand il existe une mutation BRCA-BRCA2. Une analyse multivariee evaluant les determinants du temps de doublement montre que l'age et la presence d'une mutation sont des facteurs independants. La frequence de la surveillance d'une patiente ayant eu un cancer du sein doit etre d'autant plus rapprochee que le temps de doublement de la tumeur est court.

  1. Genes modulateurs

De nombreuses etudes d'association entre certaines mutations et la presence d'un cancer du sein sont regulierement publiees. On connait aujourd'hui une dizaine de genes dont la presence expose a un risque relatif faiblement augmente de developper un cancer. Toutefois, une etude recente montre qu'avec tous les genes identifies, on explique seulement 5% de l'agregation familiale du cancer du sein.

Le FGR2 est un gene codant pour le recepteur du FGF dont certains polymorphismes exposent a un risque relatif de 1,2 de developper un cancer du sein. Surtout, il semble moduler le risque lie a la presence d'une mutation BRCA1 ou BRCA2 : Une metaanalyse montre qu'en presence d'un certain polymorphisme de FGFR2, le risque de cancer du sein lie a BRCA2 est significativement eleve alors qu'il ne l'est pas en presence d'une mutation BRCA1 (diapositive 16). Quand on associe un certain polymorphisme de FGFR2 et un polymorphisme d'un autre gene, le TNRC9, le risque relatif de cancer mammaire lie a BRCA2 est encore plus eleve.

On peut donc representer le risque relatif de cancer lie a BRCA2 en fonction de la presence cumulee de certains polymorphismes d'autres genes (diapositive 18).

Ne pas passer a cote d'une mutation BRCA1-BRCA2

Certaines donnees cliniques et histologiques doivent orienter vers la recherche de la mutation BRCA1-BRCA2, meme en l'absence d'antecedents familiaux de cancer du sein. Notamment, l'age jeune de la patiente, les caracteristiques tumorales (triple negative, medullaire, grade) doivent faire rechercher une mutation surtout si une branche familiale est inconnue. Par exemple, sans meme connaitre ses antecedents familiaux, une femme de moins de 30 ans ayant une tumeur grade 3, triple negative a une probabilite de 35% d'avoir une mutation BRCA1-BRCA2. Quand on ne trouve pas une telle mutation, d'autres etiologies doivent etre evoquees : Li-Fraumeni, le syndrome de Cowden, le syndrome de Peutz-Jeghers et l'ataxie telangiectasie. 

Phenotype des tumeurs BRCA1+

Il s'agit de tumeurs canalaires, de grade 3, de sous-type basal like, triple negatives avec une surexpression de certaines cytokeratines.

Pourquoi ces tumeurs sont-elles negatives pour les recepteurs hormonaux ?

La negativite aux recepteurs hormonaux de ces tumeurs s'explique par le role de BRCA1 dans la maturation des cellules souches mammaires : lors d'une mise en culture de cellules progenitrices en differenciation, il a ete montre que le blocage de BRCA1 empeche leur differenciation en cellules luminales (RH+), conduisant a une augmentation des cellules indifferenciees et myoepitheliales de type basal. Ainsi, en presence de BRCA1, les cellules peuvent se developper en cellules myoepitheliales ou en cellules luminales positives. En l'absence de BRCA1, les progeniteurs n'aboutissent qu'a des cellules myoepitheliales et se cancerisent.  

 

Presentation de Badia Helal: 
Hyperthyroidie grave sous amiodarone: le point de vue de la radioisotopiste
 

Introduction


La gravite des hyperthyroidies a l'amiodarone est liee, d'une part a l'importance de l'hyperthyroidie elle-meme, et d'autre part au terrain clinique : age avance, cardiopathie sous-jacente.

Rappel sur les deux types d'hyperthyroidie a l'amiodarone :


Deux types d'hyperthyroidie a l'amiodarone doivent etre distingues :

  • Le type 1 : il survient sur une thyroide pathologique (maladie de Basedow, GMN, adenome). Le mecanisme est une secretion hormonale excessive par le tissu thyroidien autonome en reponse a un exces d'apport d'iode. L'hyperthyroidie est en generale tardive, survenant apres une accumulation d'iode. Elle est plus frequente en zone carencee.
  • Le type 2 : il survient sur une thyroide normale. Dans ce cas l'amiodarone ou l'exces d'iode exerce un effet toxique direct entrainant une thyroidite responsable d'une liberation excessive d'hormones thyroidiennes preformees. Elle peut survenir a n'importe quel moment de la surcharge iodee. Elle est souvent suivie d'une phase d'hypothyroidie transitoire. Elle survient typiquement en zone non ou peu carencee.

La scintigraphie a l'I123

La scintigraphie thyrpidienne (I123) est l'examen essentiel pour preciser de quel type d'hyperthyroidie il s'agit. Le type 1 est caracterise par une fixation superieure a 3% contrairement au type 2 ou elle est indetectable (ou <3%). D'autres examens peuvent aider au diagnostique : l'echo-doppler montre une vascularisation dans le type 1 et l'interleukine 6 plasmatique qui est elevee dans le type 2.

Traitement de l'hyperthyroidie a l'amiodarone


La strategie therapeutique est differente suivant le mecanisme.

  • Pour le type 1, le principe est de bloquer la synthese des hormones thyroidienne et l'entree de l'iodure. En pratique, on prescrit un antithyroidien de synthese a dose elevee en raison de la competition avec l'iode (Neomercazole ou PTU idealement). On peut y associer du perchlorate de potassium pour decharger la thyroide de son exces d'iode.
  • Pour le type 2, le traitement comporte des corticoides pour traiter la thyroidite auxquels peuvent eventuellement etre associes des antithyroidiens de synthese.

Les formes indeterminees d'hyperthyroidie a l'amiodarone


Il existe des formes mixtes ou indeterminees ou les deux mecanismes pathogeniques (thyroidite et synthese excessive d'hormones) de l'hyperthyroidie sont associes. Une enquete publiee en 2008 montre que 15% des americains et 27% des europeens ne sont pas capables de distinguer chez un patient le type 1 du type 2. Dans ces cas le traitement plus complexe associe ceux du type 1 et du type 2 eventuellement decales dans le temps. En theorie, La scintigraphie au MIBI peut apporter une aide diagnostique dans ces formes indeterminees car le mecanisme de captation est different de celui de l'iode : il depend de la cellularite et du potentiel de membrane. Ainsi, en cas de thyroide detruite (type 2), le MIBI n'est pas capte. A l'inverse dans le type 1 ou il n'y a pas de lyse cellulaire, le MIBI est capte par la thyroide. En pratique, le caractere discriminant de la scintigraphie au MIBI n'est pas formel. La diapositive montre en bas un cas d'hyperthyroidie de type 1 (thyroide saine) ou il existe tout de meme une belle fixation du MIBI. Il faudrait que la destruction thyrpidienne soit totale pour que le MIBI ne fixe pas du tout.

Traitement isotopique


En situation d'hyperthyroidie a l'amiodarone, la captation de l'iode etant trop faible, le traitement par I131 n'est pas efficace. En theorie, l'administration de TSH recombinante, en stimulant la captation d'iode par la thyroide, resout cette difficulte. Cela fut montre en 1984 avec la TSH bovine et confirme plus recemment avec le thyrogene. Toutefois, meme quand il est administre a une dose tres faible, le thyrogene stimule la production de T4 dont la concentration plasmatique peut etre multipliee par trois (diapositive 13). Cette aggravation de l'hyperthyroidie est dangereuse chez les patients a risque. Des tentatives de traitements ont ete realisees par deux equipes chez quelques sujets presentant une hyperthyroidie a l'amiodarone de type 1. Dans au moins un de ces cas, l'augmentation importante de la T4 plasmatique a conduit a la reprise des antithyroidiens de synthese puis a la chirurgie thyroidienne. Il ne semble pas donc pas raisonnable d'employer la TSH recombinantes en cas d'hyperthyroidie a la amiodarone.

Que faire apres l'arret de l'amiodarone ?


Si l'on decide de traiter par l'iode radioactif un patient ayant presente une hyperthyroidie a l'amiodarone pour pouvoir reprendre ce traitement, certaines conditions doivent etre respectees : la secretion hormonale doit etre normalisee, la fixation doit etre superieure a 10% et la dose d'iode administree doit etre ablative. Les antithyroidiens de synthese peuvent etre poursuivis. En revanche, en raison de l'effet retarde de l'I131, il faut attendre au moins trois mois avant de reintroduire l'amiodarone. Le traitement isotopique peut etre utilise aussi bien dans le type 1 que dans le type 2. Il n'y a pratiquement pas de contre indication a ce traitement. La limitation principale est celui de la radioprotection. Il existe une hypothyroidie post-traitement dans plus de 90% des cas.

Conclusion


Le traitement par I131 est efficace, peu onereux et sans risque notamment chez le sujet age. Il peut etre envisage apres un premier episode d'hyperthyroidie a l'amiodarone avant sa reintroduction aussi bien dans le type 1 que dans le type 2. On pourrait proposer de le realiser systematiquement a titre prophylactique chez des sujets ages porteurs d'un goitre et qui pourraient necessiter un jour un traitement par amiodarone.

 

Presentation de Francoise Hidden Lucet: 
Hyperthyroidie grave sous amiodarone: le point de vue du cardiologue

Introduction


Des travaux anciens ont estime la frequence de l'hyperthyroidie a l'amiodarone a 10%. Cette frequence est plus faible chez l'enfant et d'une maniere generale, les femmes semblent etre plus touchees que les hommes. L'hyperthyroidie survient le plus souvent deux a quatre ans apres l'instauration du traitement mais elle peut apparaitre plus precocement.


L'amiodarone est considere comme le meilleur antiarythmique disponible. Il est le seul a ne pas etre contre indique chez les patients les plus graves ayant une fonction cardiaque alteree. En 2001, 10% des insuffisants cardiaques etaient traites par amiodarone. Et ce chiffre est en augmentation car ces patients sont de mieux en mieux traites et donc vivent de plus en plus longtemps.

Mecanisme des complications cardiaques de l'hyperthyroidie a l'amiodarone


En cas d'hyperthyroidie a l'amiodarone, Il existe une elevation souvent importante (>90 battements/min) de la frequence cardiaque, responsable en grande partie de l'augmentation du debit cardiaque qui est multiplie par deux a trois. Parallelement, il se produit une baisse des resistances vasculaires systemiques stimulant le systeme Renine-Angiotensine et debouchant sur une augmentation de la reabsorption renale de sodium et donc du volume circulant. Par consequent, l'hyperthyroidie a l'amiodarone s'accompagne d'un risque eleve de decompensation cardiaque severe. Un autre risque est l'apparition ou la recidive de troubles du rythme et/ou de la conduction potentiellement graves en raison de la cardiopathie sous-jacente. L'ECG montre une tachycardie sinusale, un PR court et des blocs de branche droit. Il peut egalement survenir un bloc auriculo-ventriculaire. Une fibrillation atriale, souvent rapide surtout chez l'homme apres 60 ans, survient chez 15% des patients.  

Il existe un risque d'insuffisance cardiaque a debit conserve chez les sujets jeunes, ou a fraction d'ejection reduite chez les patients ages ayant une cardiopathie sous jacente. Par ailleurs, l'hyperthyroidie a l'amiodarone s'accompagne d'une hypertension arterielle systolique, completement reversible apres traitement. 

Traitement cardiologique


Il comporte le traitement symptomatique de la decompensation cardiaque incluant notamment des diuretiques. Le propanolol est utilise pour son effet sur les hormones thyroidiennes. Les digitaliques sont prescrits uniquement en cas fibrillation atriale rapide. Il n'est pas recommande de realiser une cardioversion tant que l'hyperthyroidie persiste car la recidive du trouble du rythme est habituelle. L'anticoagulation par antivitamines K est debattue notamment chez les sujets jeunes qui presentent une fibrillation atriale sans cardiopathie sous-jacente.

Rarement, une ablation des troubles du rythme par radiofrequence est proposee en urgence. Dans le cas des fibrillations atriales rapides avec insuffisance cardiaque resistante au traitement ralentisseur, on realise une ablation du noeud auriculoventriculaire. Dans certains cas, une thyroidectomie chirurgicale voire un traitement par I131 en urgence ou semi-urgence est realise. Une serie de 34 patients operes dans un contexte d'hyperthyroidie a l'amiodarone et d'insuffisance cardiaque montre des resultats peu encourageants. La majorite des cas etaient des hommes, leur score ASA moyen (evaluation du niveau de sante) etait de 3. Vingt et un patients n'avaient pas eu de preparation medicale. Les complications ont ete frequentes et severes, incluant notamment trois deces, un AVC, deux pneumopathies, un syndrome de detresse respiratoire aigue. A 29 mois, 80% des patients survivant etaient sous amiodarone.  

Mesure preventives de l'hyperthyroidie a l'amiodarone.


Il est important de mieux sensibiliser les patients aux signes cliniques de l'hyperthyroidie afin de les alerter precocement. La TSH doit etre dosee avant la mise sous amiodarone puis elle doit etre surveillee regulierement, de maniere rapprochee si le risque cardiaque sous jacent est important. Une echographie thyroidienne initiale et un dosage des anticorps antithyroidiens est utile pour depister certains patients a plus haut risque d'hyperthyroidie et chez lesquels les dosages de TSH seront realises frequemment (par exemple tous les trois mois).


 Chez les patients les plus graves ayant des antecedents d'hyperthyroidie il est utile d'envisager, a froid, un traitement radical chirurgical ou isotopique preventif. La difficulte pour le traitement par iode radioactif est la necessite d'interrompre la prise d'amiodarone plusieurs semaines ou mois, ce qui expose le patient au risque de troubles du rythme.  

De nouveaux espoirs ?


Il existe de nouveaux espoirs avec l'arrivee sur le marche de la Dronedarone. Ce medicament est similaire a l'amiodarone sur le plan moleculaire mais il est depourvu d'iode. Il est tres lipophile, sa demi-vie est donc plus courte. Il n'a pas ete note de dysthyroidie au cours des etudes cliniques. Toutefois, la Dronedarone est certainement moins efficace que l'amiodarone. En outre, son utilite dans le traitement des troubles du rythme ventriculaire est discutee. Enfin, elle est contre-indiquee en cas de decompensation cardiaque. Elle ne pourra donc pas remplacer l'amiodarone chez les patients les plus graves, touches par des troubles du rythme ventriculaires et/ou par des decompensations cardiaques frequentes. La celivarone est une autre molecule en cours d'etude dans la fibrillation auriculaire. 
 
 Presentation de Jean Claude Souberbielle: 
Actualite sur la vitamine D


Depuis le debut des annees 2000, les effets non osseux de la vitamine D font l'objet de publications de plus en plus nombreuses. Les valeurs souhaitables de concentrations plasmatiques en vitamine D sont discutees.

Rappel sur la vitamine D

Sources de la vitamine D


La vitamine D n'est pas une veritable vitamine puisqu'il est possible de la synthetiser par une exposition a certains UVB. Sous leur influence, la peau synthetise, a partir du 7 dihydrocholesterol, la previtamine D3 qui est transformee en vitamine D3 (cholecalciferol). Les sources alimentaires significatives de vitamine D3 sont les poissons gras. Le beurre en est classiquement riche, mais il faudrait en consommer de tres grandes quantites pour qu'il contribue significativement aux apports alimentaires en cette vitamine. La vitamine D2 (ergocalciferol) contenue dans les vegetaux est pratiquement inexistante dans notre alimentation.

Metabolisme de la vitamine D


Apres absorption intestinale de la vitamine D, elle circule dans le sang transportee par la vitamin D binding protein. Dans le foie, elle est hydroxylee en 25 OH vitamine D (D2 ou D3). Au niveau renal, une deuxieme hydroxylation fournit la 1,25 OH vitamine D (calcitriol). Cette deuxieme hydroxylation, contrairement a la premiere, est etroitement regulee. Son determinant principal est la PTH : en cas d'hypocalcemie, la secretion de PTH augmente, entrainant une hydroxylation renale et donc une augmentation de la synthese de vitamine D active.

Facteurs influencant la synthese de vitamine D


L'exposition aux UVB capables de stimuler la synthese de la vitamine D (entre 290 et 315 nm) depend des regions du monde, de la saison et de l'altitude ou l'on se trouve. Par exemple a Paris, l'exposition aux UVB est nulle 6 mois dans l'annee. Pour une meme exposition, l'effet des UVB sur la synthese de vitamine D est d'autant plus importante que l'on est jeune, de couleur blanche et que la peau n'est pas couverte. Pour une meme quantite de vitamine D ingeree, son hydroxylation hepatique est reduite en cas de surcharge ponderale car, en raison de sa lipophile, elle est stockee au niveau du tissu graisseux.

Mecanisme d'action de la vitamine D au niveau osseux


La vitamine D est une hormone steroide. La forme 1,25 OH penetre au sein des cellules cibles, se lie a un recepteur proteique (VDR). Le complexe vitamine D-VDR migre dans le noyau et s'associe au recepteur de l'acide retinoique. Le complexe trimerique ainsi forme se lie a l'ADN en des endroits particuliers appeles VDRE et il inhibe ou stimule l'expression de certains genes. Ainsi, en ce qui concerne son effet sur le metabolisme phosphocalcique, la vitamine D favorise l'absorption intestinale du calcium et du phosphore grace a la synthese de proteines dont TRPV6, qui est un canal situe au niveau de la cellule intestinale. L'optimisation du produit phosphocalcique grace a l'effet de la vitamine D favorise la mineralisation osseuse. La vitamine D joue egalement un role dans le remodelage osseux et elle intervient dans le retrocontrole de la secretion de PTH au niveau des cellules parathyroidiennes.

Consequences du deficit en vitamine D


Une carence profonde en vitamine D entraine un defaut de mineralisation osseuse se traduisant par le rachitisme chez l'enfant et par l'osteomalacie chez l'adulte. Des deficits moins profonds en vitamine D induisent des anomalies osseuses sans defaut de mineralisation. Ces deficits " mineurs " sont secondaires a un apport alimentaire insuffisant en vitamine D, a une faible exposition au soleil et a une reduction de la fonction renale d'hydroxylation chez le sujet age. Il en decoule une tendance non mesurable a l'hypocalcemie responsable d'une augmentation de la secretion de parathormone qui peut tout a fait rester dans des valeurs " usuelles ". Cette hyperparathyrpidie secondaire " minime " augmente le remodelage osseux entrainant a long terme une reduction de la densite minerale osseuse favorisant les fractures.

Effets non classiques de la vitamine D


De nombreux tissus de l'organisme expriment le recepteur a la vitamine D et la 1-ALPHA hydroxylase qui transforme la 25 hydroxy vitamine D en sa forme 1,25 hydroxylee. Cette derniere, a priori, ne ressort pas de la cellule et n'intervient donc pas dans le metabolisme phospho-calcique.

Arguments pour un effet non osseux de la vitamine D


Les arguments en faveur des effets non osseux de la vitamine D sont apportes par plusieurs types d'etudes.

  • Des etudes epidemiologiques observationnelles montrent des relations entre des taux abaisses de vitamine D et l'incidence de diverses maladies (diabete 1, sclerose en plaque, maladies cardiovasculaires...). Toutefois ces etudes ne permettent pas d'etablir de lien de causalite entre le taux de vitamine D et les diverses maladies etudiees.
  • Des travaux experimentaux fournissent des donnees concordantes avec les conclusions des etudes observationnelles. Par exemple des souris invalidees pour le gene du recepteur de la vitamine D developpent une hypertension arterielle a renine elevee.
  • Des etudes d'intervention randomisees vs placebo montrent l'efficacite d'un traitement par de la vitamine D et du calcium pour reduire le risque de fractures peripheriques. En outre des metaanalyses montrent que la supplementation calcium+vitamine D diminue le risque de chute. Une etude a mis en evidence une baisse de l'incidence des cancers chez des patients traites par de fortes doses de vitamineD et de calcium. En prevention cardiovasculaire, des etudes d'intervention montrent une amelioration de certains parametres intermediaires, notamment la pression arterielle, mais aucun essai n'a montre de benefice sur les evenements cardiovasculaires. Une metaanalyse incluant 18 essais cliniques de traitement par la vitamine D a montre une frequence plus faible de 7% pour la mortalite totale (et de 9% pour la mortalite cardiovasculaire) dans l'ensemble des groupes traites par rapport aux groupes placebo.
 

Evaluation du statut vitaminique D


De maniere consensuelle, c'est la 25 hydroxy vitamine D et non la 1.25 qui doit etre dosee pour evaluer le statut d'un patient en vitamine D. Cette forme est bien moins active que la forme doublement hydroxylee mais elle exerce tout de meme une activite significative dans le metabolisme phospho-calcique. Le dosage de la 1,25 ne doit pas etre demande sauf dans le cas de certaines pathologies rares.

Les normes de vitamine D plasmatiques


Les normes de vitamine D proposees par les laboratoires correspondent a des valeurs usuelles, qui dependent des saisons. La tendance actuelle est de se baser sur des valeurs temoignant d'un statut vitaminique optimal pour assurer les fonctions de la vitamine D dans l'organisme. Ainsi, dans un article paru en 2001, Heanry suggerait de baser la norme de la vitamine D plasmatique sur la valeur en dessous de laquelle des anomalies osseuses surviennent. Les donnees recentes montrant les autres roles potentiels de la vitamine D devraient encourager a modifier cette norme pour qu'elle corresponde a la valeur souhaitable pour maintenir satisfaisantes l'ensemble des fonctions de la vitamine.

Methode de determination des normes de vitamine D plasmatique


Pour determiner les normes de vitamine D plasmatique, on peut se baser sur la correlation entre le taux de PTH et celui de 25 OH vitamine D. Cette relation est negative et non lineaire avec un plateau (diapositive 12). La position de ce plateau correspond a la valeur souhaitable de vitamine D plasmatique. Ainsi, une metaanalyse a propose une normale de vitamine D a 31 pg/ml.

Une autre methode pour determiner la norme de vitamine D plasmatique consiste a se baser sur les etudes d'intervention ayant montre l'efficacite d'une supplementation pour reduire le risque de fracture, de chute ou d'autres pathologies. Ainsi, quand on dispose des donnees biologiques, les concentrations plasmatiques de 25 OH vitamine D associees a un benefice clinique sont situees entre 30 ng/ml et 60 ng/ml (diapositive 13).

Des experts ont propose la valeur de 30 ng/ml comme limite inferieure pour la concentration plasmatique de 25 OH vitamine D souhaitable. Ces experts se sont essentiellement bases sur les donnees concernant l'effet de la vitamine D sur l'os. Dans notre service, nous ne mentionnons pas de valeurs usuelles sur les resultats d'analyses mais les valeurs souhaitables en proposant un intervalle entre 30 et 80 ng/ml. 

Statut vitaminique en France


En France, la majorite des femmes de plus de 65 ans ont des valeurs de vitamine D plasmatique inferieures a 30 ng/ml. Une etude publiee en 1998 montre un gradient Nord-Sud, les concentrations moyennes etant de 9,5 ng/ml dans le Nord, 10,8 ng/ml dans le centre et 13.3 ng/ml dans le sud.  

Apports nutritionnels conseilles (ANC) et attitude pratique


Les ANC de la vitamine D (400 UI/j avant 65 ans et 600 UI/j apres 65 ans) sont trop faibles pour atteindre la concentration plasmatique de 30 ng/ml. Le risque d'intoxication a la vitamine D est tres faible a moins d'apporter d'en apporter doses massives. Les cas publies montrent que l'hypercalcemie ne survient jamais quand la concentration plasmatique de 25 OH vitamine D est inferieure a 150 ng/ml.

Dans notre service, la realisation d'explorations specialisees necessitent prealablement de normaliser le statut vitaminique D. La supplementation est adaptee a la concentration de 25OH vitamine D. Quand elle est inferieure a 20 ng/ml, nous prescrivons une ampoule de 100 000 unites d'unvedose (vitamine D3) toutes les deux semaines pendant 8 semaines (4 ampoules au total). Quand elle est comprise entre 20 et 30 ng/ml, le traitement comporte 1 ampoule toutes les deux semaines pendant 1 mois (2 ampoules au total). Pour maintenir le taux plasmatique de 25OH vitamine D au dessus de 30 ng/ml il deux options sont proposees :

  • soit une supplementation quotidienne de vitamine D2 ou D3 a la dose de 800 a 4000 ui/l. La dose est determinee en fonction du resultat de la concentration de 25OH vitamine D mesuree au bout de 3-4 mois de traitement.
  • soit un traitement par la vitamine D3 administre de maniere espacee tous les un, deux ou trois mois (100 000 UI). L'espacement des doses est adapte aux concentrations de 25OH vitamine D mesurees juste avant l'administration de la nouvelle dose. La vitamine D2 n'est pas employee dans ce traitement espace.

 

Presentation de Philippe Chanson et Laure Cazabat: 
Quand faut-il faire une etude genetique en pathologie hypophysaire

L'existence d'une predisposition genetique aux adenomes hypophysaires est evoquee dans deux situations : quand un individu presente plusieurs tumeurs dans un contexte d'adenome hypophysaire ou quand un adenome hypophysaire isole touche plusieurs membres d'une meme famille.

Cas clinique 


Un patient sans antecedents particuliers consulte pour une baisse d'acuite visuelle a l'age de 18 ans. Il presente un hypogonadisme, une hyperprolactinemie a 330 ng/ml. L'IRM montre un volumineux adenome hypophysaire. Un traitement par une forte dose de parlodel ameliore le champ visuel mais ne reduit que legerement la prolactinemie et ne modifie pas le volume tumoral. Un traitement chirurgical est effectue mais l'exerese est incomplete et il persiste un reliquat. Malgre la poursuite du parlodel, la tumeur evolue et augmente de taille. Un traitement par dostinex ameliore le champ visuel et reduit finalement le volume tumoral.


Une hyperparathyroidie biologique est mis en evidence en 2003. L'etude genetique montre une deletion du gene de la NEM1. Il s'agissait d'une neomutation puisque l'enquete familiale est negative. Le bilan complementaire montre trois tumeurs pancreatiques non fonctionnelles.

Commentaires sur ce cas clinique


Ce cas est rare. Toutefois,

  • une calcemie doit etre systematiquement realisee en cas d'adenome hypophysaire pour depister une hyperparathyroidie.
  • Une recherche genetique de la NEM1 pourrait etre proposee systematiquement en cas de decouverte d'un adenome chez un sujet jeune (discute).
 

Adenomes hypophysaires et autres tumeurs


Les adenomes hypophysaires sont associes a d'autres tumeurs dans quatre situations

  • la NEM1 dont le gene responsable code pour la menine, un gene suppresseur de tumeur,
  • le complexe de Carney dont le gene est egalement suppresseur de tumeur,
  • la NEM4, tres rare,
  • Le Mcune Allbright qui est une maladie genetique mais sans transmission familiale. Il s'agit d'une mosaique.
 

    La NEM1

    On evoque une NEM1 quand au moins deux des criteres suivants sont presents :

  1. Hyperparathyroidie primaire qui est generalement l'anomalie revelatrice
  2. Tumeurs endocrines, duodenales et pancreatiques
  3. Tumeur hypophysaire
  4. Tumeur surrenalienne
  5. Tumeurs endocrines thymique ou bronchiques
  6. Tumeurs endocrines gastriques
  7. Un apparente au premier degre presente l'une des anomalies precedentes
 

Selon les donnees du GTE comportant 845 cas de NEM1, 95% des patients ont une hyperparathyoidie, la moitie presentent une atteinte pancreatique , 35% un adenome corticosurrenalien et 42% un adenome hypophysaire.

Atteinte hypophysaire de la NEM1

Ce sont surtout les femmes qui sont touchees. Dans 20% des cas c'est la premiere atteinte detectee. Le type cellulaire de ces adenomes est comparable a celui des formes sporadiques. Il s'agit de macroadenomes agressifs plus frequemment que dans les formes sporadiques.

La NEM4


Elle est en rapport avec une mutation du gene CDKN1B. De decouverte tres recente, elle est decrite chez une famille allemande dans laquelle plusieurs sujets ont une acromegalie et une hyperparathyroidie primaire associees a d'autres lesions. Un autre cas sporadique d'un patient ayant un adenome hypophysaire, une tumeur carcinoide cervicale et une hyperparathyroidie primaire a ete decrit. Les series testees n'ont pas permis pour le moment d'identifier d'autres cas de familles porteuses de la NEM4

Le complexe de Carney


Il est caracterise par des myxomes, en particulier cardiaques, des tumeurs cutanees pigmentees (lentiginose peri-orificielle caracteristique) et une hyperactivite endocrine : surrenalienne et acromegalie. Celle-ci survient chez 12% des patients. Souvent, il ne s'agit pas d'un adenome mais d'une hyperplasie somatotrope evoluant lentement. L'analyse genetique permet de confirmer le diagnostique.

Le syndrome de Mcune Allbright


C'est une maladie genetique mais non familiale. La mutation porte sur la sousunite alpha des proteines G. Toutes les proteines G de transduction situees aupres des recepteurs a sept domaines transmembranaires peuvent etre touchees, donnant un tableau clinique pouvant inclure une puberte precoce (atteinte de l'ovaire) une dysplasie fibreuse (atteinte de l'os), des taches cafe au lait (atteinte dans la peau) ou une acromegalie (cellule somatotrope). Le diagnostique est clinique. 

Les adenomes hypophysaires familiaux : cas clinique 1


Un macroadenome invasif est mis en evidence suivi chez un jeune sujet. Lors d'une consultation, il apparait que son frere a ete opere d'une acromegalie. Une analyse du gene AIP montrant une mutation faux sens confirme l'hypothese d'un adenome hypophysaire familial.

Commentaire :


On parle d'adenome hypophysaire familial des que plus de deux cas sont decrits au sein d'une meme famille. Il s'agit generalement de macroadenomes a GH et/ou a prolactine (78% des cas). Une etude finlandaise de grande echelle a mis en evidence des mutations familiales inactivatrices heterozygotes du gene AIP (Aryl hydrocarbon receptor Interacting Protein) presentes dans des familles touchees par des acromegalies. Ce gene a ete revele de maniere inattendue. Il code pour une proteine qui se lie a la proteine AHR a l'HSP90 et a la phosphodiesterase. Il existe des cas familiaux homogenes (memes types de tumeurs dans la meme famille) ou heterogenes. 

Les adenomes hypophysaires familiaux : Cas clinique 2 (presentation sporadique)


Un jeune garcon de 14 ans presente un retard pubertaire avec une osteoporose severe inexpliquee. Il pese 106 kilos pour 1,92 m. Il consulte a 21 ans en endocrinologie pour une suspicion d'acromegalie qui est confirmee. Il presente un macroadenome mixte GH/PRL. La recherche genetique realisee devant l'age jeune du patient montre la presence d'une mutation d'AIP. La mere est heterozygote pour la mutation mais n'a pas d'adenome hypophysaire a l'IRM.

Commentaire


Devant des acromegalies de presentation sporadique, la mutation AIP est presente dans 3-4% sauf en Finlande ou il s'agit probablement souvent de cas familiaux. L'analyse genetique des parents retrouve une mutation.

Prevalence des mutations AIP dans les adenomes hypophysaires sporadiques de tout type dans la cohorte du service d'endocrinologie du Kremlin-Bicetre


Environ 4% des adenomes sporadiques sont associes a une mutation AIP. Ce sont essentiellement des adenomes a GH et/ou PRL mais il peut aussi s'agir d'adenomes corticotropes ou gonadotropes. La grande majorite (12/14) des patients ont moins de 30 ans et il s'agit le plus souvent de macroadenomes.

Dans une autre serie de patients de moins de 30 ans ayant un macroadenome apparemment sporadique avec mutation AIP, il s'agit d'une acromegalie dans 23% et d'adenomes a PRL dans 14%.

Conclusion

Dans un contexte de tumeurs familiales :

  • En cas d'arguments pour une NEM1, on pratique une analyse du gene de la menine
  • En cas d'antecedants evoquant un complexe de Carnet, on recherche une mutation du gene PARKAR1A.
  • En cas d'adenomes hypophysaies familiaux, on cherchera une mutation du gene de la menine mais egalement du gene AIP.

En cas de contexte sporadique isole : s'il s'agit d'une acromegalie chez un sujet de moins de 40 ans ou d'un adenome de tout type chez l'enfant, on cherchera une mutation d'AIP. Toutefois la mesure de la calcemie est systematique et une NEM1 doit etre evoquee s'il existe une hypercalcemie.  
 

 

Presentation de Hugo Cazenave: 
Cas clinique : un diabete atypique
 

Un patient de 22 ans est hospitalise pour une decouverte de diabete dans un contexte de syndrome cardinal marque. Il n'existe ni antecedent personnel particulier ni diabete familial mais un terrain autoimmun (maladie coeliaque chez deux nieces et un frere). Il n'y a par ailleurs  pas de complication microangiopathique.

Le diagnostic de diabete 1 est evoque mais il n'y a aucune trace de cetose et les anticorps anti GAD et anti IA2 sont negatifs. Aucun facteur de decompensation (infection, corticotherapie...) n'est retrouve.

Un bon equilibre glycemique est facilement obtenu par un schema de type basal-bolus permettant un retour a domicile sous de faibles doses d'insuline. Il est possible d'arreter les bolus d'insuline rapide et de maintenir un equilibre glycemique parfait sous une injection de lantus le soir.

Un scanner pancreatique realise en externe montre une atrophie complete corporeo-caudale. Il ne persiste plus que la tete du pancreas.

Un interrogatoire minutieux revele une diarrhee moderee (3 selles/jour) mais sans steathoree. Les anticorps antigliadine et antitransglutaminase sont negatifs Les antecedents de maladie celiaques familiales ne sont pas immunologiquement confirmes.

Le diagnostic de MODY 5 est evoque

Les differents types de MODY


La prevalence du MODY est de 1 a 2% parmi l'ensemble des diabetes et de 2 a 5% des DNID. Les formes les plus frequentes sont les MODY 2 et 3.  Leur mode de presentation est heterogene mais il existe certaines caracteristiques communes : ils surviennent en l'absence de surpoids, le plus souvent avant 25 ans, la transmission se fait generalement selon un mode autosomique dominant. Il n'y a pas de marqueur biologique d'autoimmunite.

Six genes responsables ont ete determines. Ils sont tous exprimes par la cellule  BETA-pancreatique. Ces genes interagissent entre eux, ce qui explique l'existence de caracteristiques communes entre les differents types de diabetes MODY. 

Le MODY 2


En France, il semble etre le plus frequent.  Il est en rapport a une mutation (a penetrance complete) du gene de la glucokinase (qui catalyse une reaction limitante dans une cascade entrainant la liberation d'insuline par la cellule BETA).


Le MODY 2 se manifeste par une hyperglycemie a jeun moderee (de l'ordre de 7 mmol/l) et qui reste stable tout au long de la vie. La glycemie post prandiale est egalement moderement elevee, en rapport avec une perte de la sensibilite de la cellule-BETA au glucose mais egalement  a une diminution du stockage hepatique de glucose et a une majoration de la neoglucogenese hepatique.

Le diabete apparait dans moins de 50% des cas souvent dans un contexte de diabete gestationnel, de prise medicamenteuse (corticoides) ou de prise de poids.  Il y a globalement peu de complications micro/macroangiopathiques. Les mesures hygienodietetiques sont suffisantes pour controler l'hyperglycemie dans la majorite des cas. Les antidiabetiques oraux sont efficaces. L'insulinotherapie est necessaire dans 2% des cas. 

Le MODY 3


Il  represente 20 a 25% des MODY en France mais c'est la forme la plus frequente aux Etats-Unis et en Angleterre. Il est en rapport avec la mutation du gene HNF1ALPHA. La penetrance est incomplete, ce qui explique des tableaux cliniques variables au sein d'une meme famille. HNF1ALPHA regule  l'expression de genes impliques dans le metabolisme glucidique dont le gene de l'insuline. Son role exact est inconnu.

Le MODY 3 se manifeste par une hyperglycemie a jeun initialement moderee mais s'aggravant progressivement au cours de la vie. Les hyperglycemies post-prandiales sont marquees.

Il a ete mis en evidence une insulinoresistance renale et hepatique et diminution de la reabsorption du glucose au niveau du rein se traduisant par une glycosurie precedant l'apparition de l'hyperglycemie.

La presentation du diabete est severe et evolutive. Le mode de revelation est comparable au type 1 avec un debut brutal chez un sujet jeune mais contrastant le plus souvent avec l'absence de cetose et un controle satisfaisant initial de la glycemie par les sulfamides hypoglycemiants.

L'incidence des complications microangiopathiques est semblable a celle des diabetes 1 ou 2. Il y a en revanche peu de complications macroangiopathiques.

Le traitement comporte initialement des ADO. Toutefois, une reduction progressive de la reponse aux sulfamides conduit a une insulinorequerance dans 30% des cas.  

Le MODY 5


Il est lie a une mutation du gene HNF1BETA (90% de similarite avec le HNF1ALPHA). La frequence du MODY 5 semble rare mais elle est possiblement sous estimee. Sa penetrance est tres variable expliquant des presentations cliniques variables. Sa physiopathologie est peu connue mais elle parait impliquer des anomalies de la secretion d'insuline et /ou du developpement foetal du pancreas.

Il existe une atteinte multiviscerale  renale, pancreatique endocrine et exocrine, des malformations des organes genitaux internes et externes. Des anomalies du bilan hepatique et une hypomagnesemie peuvent exister.

L'atteinte renale est pratiquement constante mais d'expression variable. Elle est le plus souvent bilaterale et symetrique et evolue lentement vers l'insuffisance renale dans la majorite des cas. Deux cas de cancers a cellules chromophobes ont ete decrits justifiant une surveillance echographique annuelle du rein des l'age de 30 ans.

Le diabete est present dans 59% des patients ayant la mutation MODY5. Deux tableaux sont decrits : l'un d'installation progressive, l'autre de revelation brutale avec une possible acidocetose. La physiopathologie est mal connue. Le diabete pourrait etre lie a une reduction de la masse de cellules BETA pancreatiques associee a un phenomene de glucotoxicite et a une insulinoresistance hepatique et renale.

L'atteinte du pancreas exocrine est  frequente touchant 90% des sujets mutes. Elle est en rapport avec une atrophie pancreatique et se revele habituellement par une steathoree et une baisse de l'elastase fecale et des vitamines liposolubles plasmatiques.

Les anomalies genitales ont une prevalence variable selon les series etudiees. Elles comportent des anomalies des canaux de Wolff et de Muller. Chez l'homme, cela peut se traduire par une agenesie des canaux deferents, une cryptorchidie, des kystes epididimaux ou une oligoasthenospermie. Chez la femme, il s'agit de malformations uterines ou vaginales.

Les perturbations hepatiques egalement frequentes comportent des cytolyses et cholestases intermittentes moderees. Un cas de fibrose echographique et un cas de fibrose histologique (avec echographie normale) ont ete rapportes.

Sur le plan therapeutique, l'evolution vers l'insulinorequerance est habituelle mais il y a trop peu de cas decrits pour bien documenter l'efficacite des traitements. 

Qui faut-il depister une mutation MODY ?

  • Quand le mode de transmission est atypique : 3 generations sont touchees et 50% des cas sont atteints
  • Devant un type 1 atypique (pas de cetonurie, pas de signes d'auto-immunite)
  • Devant un type 2 precoce sans syndrome metabolique associe.
 

Le depistage genetique permet de traiter precocement, d'adapter la therapeutique et de rassurer les patients quand on sait qu'il s'agit d'une forme peu evolutive et a faible risque de complications (MODY 2). Toutefois ce depistage n'est pas effectue en routine et doit donc etre propose en presence d'arguments fortement evocateurs

Conclusion sur le cas clinique


L'hypothese d'un MODY 5 a ete avancee. Ce patient ne presente pas de lesion renale evocatrice au scanner, ni d'atteinte hepatique. Une echographie renale, une recherche de steathoree, des bilans biologiques hepatiques  et un phenotypage HLA DR3/DR4 (si negatif sera un argument supplementaire contre l'hypothese d'un type 1) sont en attente. 
 

 

Presentation de Corinne Isnard-Bagnis: 
Consequences de l'insuffisance renale sur les dosages hormonaux


En France 2 a 3 millions de personnes presentent une insuffisance renale ne necessitant pas d'epuration extra renale. Environ 45 000 patients sont dialyses ou transplantes. La classification de la " maladie renale chronique " a evolue ces dernieres annees (diapositive 5) avec l'introduction de la notion de risque d'insuffisance renale et de dommage renal (revele par une proteinurie) sans alteration de la filtration glomerulaire (stade 1). L'evaluation de la fonction renale se fait par l'estimation du debit de filtration glomerulaire par la formule Crokoft ou MDRD qui parait plus exacte. 

Insuffisance renale et thyroide.


Les etudes publiees concernent exclusivement des patients dialyses. L'insuffisance renale affecte l'axe thyreotrope. Des anomalies de la morphologie thyroidienne sont decrites (goitres). Le cycle circadien de la TSH est altere. La reponse a la TRH est diminuee. Les taux plasmatiques de TSH sont normaux ou eleves et il existe des anomalies de glycosilation de la TSH. Un syndrome de T3 basse peut toucher les patients dialyses secondaire au metabolisme peripherique des hormones thyroidiennes, a des effets centraux et a des modifications des proteines de transport : La T4 et la T3 totales sont reduites mais la T4l est normale ou basse. La conversion extra thyroidienne de la T4 en T3 est reduite. Il existe egalement une diminution de l'absorption tissulaire de la T4 et de la T3 avec reduction de son action. Il n'y a pas augmentation de la TSH. Il n'y a pas d'indication a un traitement substitutif bien que cela puisse se discuter.

Par ailleurs, l'heparine utilisee chez les patients dialyses inhibe la liaison de la T4 a sa proteine de liaison, pouvant expliquer des taux plasmatiques de T4 eleves

La frequence de l'hypothyroidie augmente avec la baisse du debit de filtration glomerulaire. Une etude montre une prevalence de 7% quand le DFG est inferieur a 90 ml/min et de 18% en dessous de 60 ml/min. Ces hypothyroidies peuvent etre d'origine autoimmune et/ou etre liees a effet Wolff Chaikoff en rapport avec une accumulation d'iode bloquant la synthese des hormones thyroidiennes. 

Insuffisance renale et prolactine


L'essentiel des publications dans ce domaine date des annees 1970. La majorite des patientes en dialyse presentaient une hyperprolactinemie. Dans les publications plus recentes, cette prevalence est revue a la baisse. Les hyperprolactinemies sont moderees < 100 ng/ml. Le test a la TRH est anormal avec un pic retarde et le cycle nycthemeral de la prolactine est perturbe. La transplantation retablit un taux normale prolactine.

L'hyperprolactinemie peut etre expliquee par une reduction de la clearance de la prolactine associee a une augmentation de sa secretion sous l'effet des endorphines. Le retrocontrole de la vitamine D sur la secretion de prolactine pourrait aussi etre implique. Plusieurs travaux recents ont montre que l'hyperprolactinemie n'est pas liee a la presence de macroprolactine. Une etude a montre l'existence d'un desequilibre de l'immunite qui pourrait rendre compte de certaines anomalies hormonales associees a l'insuffisance renale dont l'hyperprolactinemie. 
 

Presentation de Xavier Girerd: 
Actualites en Endocrinologie: Actualite des grands essais avec les antihypertenseurs


La prise en charge d'un patient hypertendu est fondee sur l'utilisation de  moyens therapeutiques repondant a trois conditions : efficacite pour reduire la pression arterielle, bonne tolerance, efficacite pour prevenir les complications cardiovasculaires de l'HTA. Plusieurs etudes recemment publiees confirment l'interet du traitement de l'hypertension et permettent de l'optimiser.

  1. On peut aujourd'hui affirmer que les benefices du traitement antihypertenseur sont identiques en prevention et secondaire.

    Les etudes d'intervention medicamenteuse  avec les antihypertenseurs peuvent etre classees en deux categories :

  • Les essais en prevention primaire : l'objectif est de reduire la pression arterielle et d'observer les benefices sur les complications cardiovasculaires
  • Les essais en prevention secondaire : l'objectif n'est pas de traiter l'hypertension mais d'examiner l'effet des traitements sur les evenements. Ils doivent donc etre interpretes comme des essais de prevention et non de traitement de l'hypertension.
 

    Une meta-analyse incluant 147 essais randomises et  recemment publiee dans le BMJ a fourni des conclusions essentielles. Cette etude montre qu'une reduction de 10 mm Hg de la PAS entraine des baisses de 41% et 28% respectivement pour les risques d'accidents vasculaires cerebraux et coronaires. Ces effets sont identiques en prevention primaire et secondaire (antecedent de coronaropathie ou d'AVC).   

  1. Dans le traitement de l'hypertension : "  le diuretique en association, ce n'est plus automatique "

    L'etude ACOMPLISH a inclus des patients hypertendus traites selon les pratiques habituelles (en Europe et aux Etats-Unis). Une polythrerapie (? 2 medicaments antihypertenseurs) etait prescrite chez 74% des sujets. L'hypertension etait controlee chez 37% d'entre eux. La plupart des patients etaient diabetiques et/ou en prevention secondaire. Cet essai a compare l'efficacite de deux combinaisons fixes : Benazepril+amlodipine vs Benazepril + hydrochlorotiazide. L'objectif etait donc de determiner le medicament a associer a un IEC pour reduire au mieux le risque d'evenements cardiovasculaires. Les doses des molecules employees pouvaient etre augmentees puis eventuellement associees a un BETA-bloquant si la pression arterielle restait superieure a 140/90 mm Hg.

    Un controle de la pression arterielle a ete obtenu dans 75% des cas. L'association IEC+amlodipine a reduit le risque d'evenements de maniere significativement plus importante (-20%) comparativement  a l'association IEC+diuretique.  

  1. Les antagonistes calciques et les ARA2 sont plus efficaces que les BETA-bloquants et que les IEC pour la prevention des AVC


    La meta-analyse du BMJ a compare les differentes classes d'antihypertenseurs dans la prevention de la maladie coronaire ou des AVC.

  • Pour la prevention primaire de la coronaropathie, aucune difference d'efficacite n'a ete mise en evidence entre les classes medicamenteuses.
  • Pour les accidents vasculaires cerebraux, les antagonistes calciques ont montre une efficacite preventive superieure a celle des autres traitements. Les ARA2 pourraient avoir une efficacite semblable aux antagonistes calciques mais la meta-analyse n'a pas la puissance suffisante pour le demontrer.
 
  1. L'ensemble des donnees precedentes aboutissent a des conclusions pratiques :
 

    L'association BETA-bloquant+diuretique thiazidique a une efficacite preventive inferieure aux combinaisons incluant un bloqueur du systeme RAA (IEC ou ARA2) et un diuretique. Ces dernieres sont moins efficaces comparativement aux associations comportant un antagoniste calcique et un inhibiteur du systeme RAA (diapositive 14). Ces conclusions seront prises en compte dans les prochaines  recommandations pour la prise ne charge de l'hypertension. 
     

  1. La forme clinique de l'hypertension guide le choix du premier antihypertenseur
 

    Face a un patient donne,  trois informations permettent de determiner le type d'hypertension dont il est atteint :

  • L'existence d'antecedents familiaux d'HTA avant 50 ans oriente vers une HTA essentielle
  • Une obesite abdominale fait suspecter une HTA metabolique
  • Une pression pulsee superieure a 60 mm Hg temoigne d'une atteinte vasculaire responsable de l'elevation tensionnelle (" HTA vasculaire ")
 

    Cette classification permet d'orienter le choix therapeutique initial :

  • En cas d'HTA metabolique, un bloqueur du systeme RAA (IEC ou ARA2) est indique.
  • En cas d'HTA vasculaire, un antagoniste calcique ou un diuretique sera prescrit.
  • Pour une HTA essentielle, le premier choix s'orientera vers un bloqueur du systeme RAA ou eventuellement vers un BETA-bloquant.
 

    Le choix du premier medicament a une importance car cela influence la persistance du traitement a long terme : dans la cohorte francaise Thales, la persistance (maintien de la prescription initiale) a 5 ans est de 60% pour un ARA2 alors qu'elle n'est que de 35% pour un diuretique. L'arret complet du traitement survient chez 10% des patients traites par un ARA2 mais chez 25% de ceux ayant pris un diuretique en monotherapie initiale. 

  1. Adaptation du traitement si la pression arterielle n'est pas controlee.

    a) Quand une monotherapie est insuffisante, les options sont, par ordre d'efficacite :

    - l'association d'un deuxieme medicament en respectant les recommandations de l'HAS (cf diapositive 23),

    - la substitution pour une autre molecule,

    - l'augmentation de la dose de la monotherapie prescrite. 

    b) Si necessaire une troisieme molecule est prescrite. La tritherapie de choix (" le triangle de la reussite ") comporte un inhibiteur calcique, un bloqueur du systeme RAA et un diuretique thiazidique.

    c) En cas d'HTA resistante, l'introduction de 25 mg de spironolactone permet parfois d'atteindre l'objectif tensionnel.

 
Dernière modification : 03/10/2010