Endocrinologie, Métabolisme et Nutrition : le site des Journées de la Pitié-Salpêtrière

 
 
 
 
 

COMPTE RENDU GENERAL

BILAN GENETIQUE DES DYSLIPIDEMIES.

Les dyslipidémies monogéniques représentent une entité peu connue et sous diagnostiquée. 

La plus fréquente d’entre elles est l’hypercholestérolémie familiale homo et hétérozygote qui représente jusqu’à 20% des dyslipidémies de type IIa. Deux types de mutations prédominent : celles du LDL récepteur (80% des patients) et celles, moins fréquentes, de l’ApoB (qui est un des ligands du LDL récepteur). Les mutations de PCSK9 sont plus rares. Les critères de diagnostic actuels sont clinicobiologiques : un LDL supérieur à 1,9g/l et des xanthomes chez l’adulte ou un LDL supérieur à 1,6g/l et des xanthomes chez l’enfant signent le diagnostic. Ces critères ont été progressivement élargis et intègrent maintenant la notion d’hérédité. De fait, la coexistence d’un LDL supérieur à 2,2g/l voir à 2g/l et d’une composante familiale (hypercholestérolémie sévère dans la famille, antécédents cardio-vasculaires précoces) doivent faire proposer, au mieux un diagnostic génétique, et tout au moins la recherche d’une hypercholestérolémie chez les apparentés. 

La sévérité des phénotypes chez ces patients est variable mais à taux de LDL identique, ils sont plus à risque cardiovasculaire que les patients non mutés. L’intérêt du dépistage génétique est double : mieux connaître la pathologie et ses variations phénotypiques et permettre un dépistage des apparentés et leur prise en charge thérapeutique précoce.

Une autre entité, moins connue, est l’hypoHDLémie génétique. Trois gènes sont actuellement impliqués dans les hypoHDLémies sévères ApoA1, LCAT et ABCA1. La profondeur du déficit doit faire évoquer le diagnostic : HDL inférieur à 0,3g/l, souvent inférieur à 0,1 g/l. De fait, en l’absence d’une cause évidente d’hypoHDLémie (hyperthyroïdie, insuffisance hépatocellulaire, malabsorption, obésité..), un dépistage génétique pourra être proposée au patient présentant un HDL inférieur à 0,1g/l ou au patient avec un HDL inférieur à 0,3g/l avec une atteinte familiale avérée. 

Pour les mutations de l’ApoA1 (à expression codominante), la symptomatologie est pauvre. Seuls quelques patients présentent des opacités cornéennes. L’athérosclérose est variable et loin d’être la règle malgré des taux de HDL qui peuvent être très bas.
Dans les mutations de LCAT, on décrit également des opacités cornéennes précoces auxquelles peuvent s’associer, dans le phénotype complet, une atteinte rénale (glomérulosclérose) et une anémie hémolytique. Il existe des formes à expression restreinte avec une atteinte cornéenne isolée, associée à la baisse du HDL (la maladie dite des yeux de poisson). La transmission est autosomique récessive. Le risque d’athérosclérose chez ces patients est inconstant mais des cas d’atteinte cardiovasculaire précoce ont été décrits. A l’heure actuelle, les facteurs prédictifs de cette atteinte cardiovasculaire sont mal connus. 
Des mutations du gène ABCA1 ont également été décrites. La maladie de Tangier en est la forme la plus connue, à transmission autosomique récessive. Les premières manifestations apparaissent souvent dans l’enfance et le phénotype associe des opacités cornéennes, de volumineuses amygdales orangées, une hépatosplénomégalie et une neuropathie périphérique à type de pseudosyringomyélie. L’athérosclérose est inconstante mais avérée avec un risque cardiovasculaire multiplié par 3 à 6. Dans les autres cas, on observe une hypoHDLémie familiale isolée, avec un profil de codominance. Dans les mutations stop avec une totale perte de fonction, la clinique est plus riche avec une atteinte neurologique au premier plan (neuropathie périphérique, diplégie faciale, trouble de la sensibilité thermoalgique).
Enfin l’hypertriglycéridémie monogénique, rare et représentant moins de 10% des hypertriglycéridémies sans cause retrouvée, doit faire l’objet d’un dépistage et d’une prise en charge spécialisée. Elle est généralement diagnostiquée dès l’enfance et n’a pas été abordée dans cette présentation.

LES PIEGES DU BILAN THYROIDIEN

Les pathologies thyroïdiennes sont fréquentes, concernant jusqu’à 5% de la population générale. De fait, le bilan thyroïdien est le bilan hormonal le plus prescrit. Afin de l’interpréter au mieux, il est nécessaire d’en connaître les pièges.
Le prélèvement doit être, si possible, fait le matin, du fait de l’existence d’un rythme circadien (avec un nadir en fin d’après midi). La sécrétion de la TSHus est discrètement pulsatile avec des variations moyennes maximales de 2 à 2,5 mUI/l et il ne faut donc pas hésiter à contrôler le bilan lorsque la perturbation biologique est très modérée.
Certaines situations physio-pathologiques sont à l’origine de modifications du bilan thyroïdien à prendre en compte.
Les maladies organiques graves, la dénutrition et le jeûne, entraînent un syndrome dit « de basse T3 », fréquent chez les patients hospitalisés. Il est principalement la conséquence d’une modification de l’activité de l’ensemble des désiodases et abouti à une baisse de la T3l et de la T4l, la TSH restant normale ou basse. A l’extrême, les patients de réanimation par exemple peuvent avoir, de façon physiologique, une T3l et une T4l effondrées. Des études ont montré l’absence d’intérêt de traiter par la L-thyroxine ces variations « adaptatives ».
La grossesse est également une situation particulière avec une modification significative du bilan thyroïdien tout au long de la gestation. Les causes de ces variations sont multiples et intriquées : diminution du pool iodé par augmentation de sa clairance rénale, effet thyréostimulant de l’hCG du fait d’une analogie de structure avec la TSH, consommation par le foetus de l’iode et de la T4l maternelle, apparition de la désiodase placentaire de type 3..etc. En début de grossesse, on observe une diminution de la TSH de l’ordre de 30% (parallèle à l’augmentation de l’hCG) et une augmentation plus modérée de la T4l. Au 2ème et au 3ème trimestre, la TSH se normalise et les hormones thyroïdiennes libres sont discrètement abaissées (de 10 à 20% par rapport aux valeurs normales).
Les variations de la TSH en fonction de l’âge, du sexe, du tabagisme sont en revanche, certes significatives, mais trop discrètes pour modifier les normes habituelles du bilan thyroïdien.
L’autre grand pourvoyeur de piège en matière d’interprétation du bilan thyroïdien est l’interférence médicamenteuse. Les mécanismes en sont multiples, modifiant la synthèse, le transport ou le métabolisme des hormones thyroïdiennes. Le bilan est alors perturbé, sans dysthyroïdie vraie. Certains médicaments agissent au niveau hypothalamique, en diminuant la sécrétion de la TSH. C’est le cas par exemple des corticoïdes, agonistes dopaminergiques ou des analogues de la somatostatine. D’autres médicaments agissent au niveau périphérique via les désiodases comme pour la cordarone et le propanolol, qui diminuent la conversion de la T4 en T3 ou via l’augmentation de l’excrétion biliaire des hormones thyroïdiennes (rifampicine, carbamazépine…). Il faut également se méfier des interférences digestives qui peuvent altérer l’absorption de la lévothyroxine per os (Fer, calcium, soja, colestyramine…) 
Plus rarement, le problème peut être analytique. Les erreurs en rapport avec des réactions croisées sont devenues rarissimes avec les nouvelles techniques de dosage très spécifiques.  Les erreurs de dosage peuvent également être liées à la présence d’autoanticorps dirigés contre les hormones thyroïdiennes, contre la TSHus ou contre les réactifs du dosage.
En cas d’anomalie de dosage et notamment de discordance entre la TSHus et les hormones libres, il est donc fondamental pour une interprétation correcte des résultats, de bien connaître le contexte clinique et les traitements en cours. Il ne faut pas hésiter à contrôler les dosages, éventuellement dans un autre laboratoire, pour éliminer une erreur analytique et éviter des explorations complémentaires inutiles. Enfin, un dialogue ouvert entre clinicien et biologiste est souvent fort utile pour une prise en charge optimale.

PRISE EN CHARGE DES TUMEURS NEUROENDOCRINES PANCREATIQUES

Les tumeurs neuroendocrines digestives, tous sites confondus, se placent actuellement au 2ème rang des tumeurs digestives. Parmi elles, 8% sont pancréatiques. On distingue les tumeurs fonctionnelles avec une symptomatologie en rapport avec les sécrétions hormonales et les tumeurs non fonctionnelles (qui peuvent être sécrétantes ou non sécrétantes). Les modes de découverte sont multiples : symptomatologie en rapport avec l’hypersécrétion ou avec la masse tumorale, incidentalome, dépistage chez un patient porteur d’une mutation de la ménine..etc.
Les outils biologiques pour le diagnostic doivent être utilisés avec prudence.
La chromogranine A est un bon marqueur tumoral et doit être dosée de façon systématique. Il faut cependant se méfier des faux positifs (Prise d’inhibiteurs de la pompe à proton, insuffisance rénale, gastrite atrophique). Il existe également des  faux négatifs par exemple en cas de petite taille de la lésion ou de prise d’analogue de la somatostatine. Les marqueurs plus spécifiques (insuline, VIP, gastrine, somatostatine, glucagon) ne seront demandés qu’en cas de symptomatologie évocatrice.
L’imagerie permet de localiser la lésion et d’en faire le bilan d’extension.  De nombreuses techniques sont à disposition : usuelles (TDM, IRM, Echoendoscopie) ou plus spécifiques comme la scintigraphie à l’Octreotide (peu performante pour les insulinomes). En associant les différentes techniques d’imagerie, on obtient une sensibilité et une spécificité excellentes.
Le traitement envisagé est très variable en fonction du type tumoral et de son extension, du caractère bien différentié ou non de la lésion et du statut génétique pour la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM 1). 
La chirurgie est le traitement de choix et doit toujours être envisagée, même à des stades déjà avancés. Les patients porteurs d’une NEM1 font l’objet d’une prise en charge chirurgicale spécifique, beaucoup moins agressive du fait de la multiplicité des lésions.
Les autres outils thérapeutiques sont multiples (à visée antisécrétoire et/ou antitumorale). Ces tumeurs sont peu sensibles aux chimiothérapies classiques. On utilise les analogues de la somatostatine, les chimiothérapies ciblées (en pleine expansion), la chimioembolisation et la radiothérapie métabolique (actuellement non disponible en France).
Enfin, on peut parfois envisager une surveillance sans traitement, en l’absence de progression tumorale.
Devant la multiplicité des thérapeutiques envisageables et la diversité de progression de ces tumeurs, chaque patient doit être présenté en réunion de concertation pluridisciplinaire spécialisée pour pouvoir bénéficier de la stratégie thérapeutique la plus adaptée

RISQUE DE CANCER DE L’ENDOMETRE ET TRAITEMENT HORMONAL DE LA MENOPAUSE. RESULTATS DE L’ETUDE E3N

Les différentes études d’observation des patientes sous traitement hormonal de la ménopause (THM) ont permis de mettre à jour des risques liés au traitement, notamment en terme de risque cardiovasculaire et de risque de cancer du sein.
L’étude observationnelle française E3N qui regroupe environ 100000 femmes, s’est attachée, entre autre, à évaluer le risque de cancer de l’endomètre sous THM. Le cancer de l’endomètre est le troisième cancer de la femme, et reste 8 fois moins fréquent que celui du sein. Il est de relativement bon pronostic avec une survie à 5 ans de l’ordre de 75%.
Sur les 100000 femmes de la cohorte, les critères d’exclusion étaient un manque de données de suivi, un antécédent de cancer et un antécédent d’hystérectomie.
Au total, 19000 patientes sans THM ont été comparées à 47000 patientes sous THM (durée moyenne du traitement de 4-5 ans). Tous groupes confondus, on note une augmentation du risque sous THM. Au total, 219 cas ont été déclarés. Les analyses en sous groupe en fonction du type de THM retrouvent :
- Une augmentation du risque significative chez les patientes sous oestrogènes seuls avec un risque relatif de 2,22, ce qui est bien connu. Ceci justifie de toujours ajouter un progestatifs, au moins 12 jours par mois pour les femmes non hystérectomisées recevant un THM.
- Une absence de risque avec l'association estrogène et dydrogestérone (risque relatif de 0,77 [0,42-1,40]) et avec les progestatifs de synthèse (risque relatif de 0,78 [0,50-1,22])
- Ce qui est plus inattendu en revanche c’est la mise en évidence, de façon significative, d’un sur-risque chez les patientes prenant de la progestérone micronisée (risque relatif évalué à 1,8). Quand on compare les patientes traitées plus de 4 ans et moins de 4 ans, il y a une tendance à la diminution des risques chez les patientes traitées moins longtemps mais cette différence n’est pas significative. Au total, le  risque absolu avec la progestérone micronisée est une augmentation de 3 cas pour 10000 patientes/années.
L’explication en est peu claire : il est possible que les doses de progestérone utilisées étaient trop faibles ou données trop peu de jours par mois. L’autre explication physiopathologique est celle de la possible non transformation sécrétoire de l’endomètre sous progestérone chez certaines femmes ce qui pourrait favoriser le développement d’un cancer endométrial. Enfin il peut s’agir d’un biais statistique dans cette étude rétrospective et ces informations, de fait, nécessiteraient une confirmation par d’autres études. 

MITOTANE : ACTUALITES

L’OP’DDD est un produit initialement isolé d’un insecticide qui entraînait des atrophies surrénaliennes chez les chiens. Il s’agit d’un médicament utilisé depuis de très nombreuses années mais pour lequel les études cliniques sont finalement relativement limitées et jusqu’ici exclusivement rétrospectives notamment dans la prise en charge du traitement des corticosurrénalomes.
Le mitotane (Lysodren) a une action à la fois antisécrétoire (via la création d’un bloc surrénalien par inhibition des enzymes de la stéroïdogénèse) et antitumorale (via son action cytotoxique sur les cellules cortico-surrénaliennes). Son action cytotoxique s’exerce après 6 semaines de traitement pour les zones réticulées et fasciculées (cortisol et androgènes) et après 3 mois pour la zone glomérulée (aldostérone).
Il est en grande partie stocké dans le tissu adipeux ce qui explique la lenteur d’atteinte des taux thérapeutiques et l’impact retardé des modifications de dose mais aussi les variabilités de la mitotanémie à posologie constante. La demi vie du traitement est extrêmement longue avec un temps d’élimination de 6 à 12 mois environ.
A visée antisécrétoire, la dose efficace est celle qui normalise la cortisolurie. A noter que compte tenu de l’élévation de la cortisol binding globulin sous traitement, la cortisolémie est surévaluée. De fait, la surveillance de l’efficacité se fait sur la fraction libre du cortisol dosée dans la salive et dans les urines.
A visée antitumorale, la dose dite efficace est supérieure à 14 ng/mU. Pour éviter une toxicité importante, les taux doivent être maintenus en deçà de 20 ng/mU. Pour atteindre ces taux, la dose de Lysodren est en général de 3 à 6g par jour.
Les quelques études disponibles dans le corticosurrénalome montrent une réponse tumorale partielle significative chez 30 à 35% des patients. Dans les consensus, le traitement est utilisé dans les stades avancés (4 +/- 3) mais il peut également être proposé, après discussion pluridisciplinaire, dans les formes plus localisées avec des signes d’agressivité histologique (Weiss élevé, Ki67 et nombre de mitose important, perte d’hétérozygotie en 17p13).
La surveillance est clinique : les effets secondaires les plus fréquemment rencontrés sont digestifs (avec une toxicité non liée au taux de mitotanémie) et neurologiques : ataxie, paresthésie, somnolence, vertiges, céphalées, confusion… (avec une toxicité corrélée au taux de mitotanémie).
L’apparition d’une insuffisance surrénalienne doit être surveillée et la décompensation est prévenue par la mise sous hydrocortisone (puis souvent l’ajout dans un deuxième temps de la 9a fludrocortisone). Cette dose d’hydrocortisone doit être de l’ordre de 50 mg par jour (dose déterminée par la clinique) car le Lysodren est un inducteur enzymatique.
Au niveau biologique,  on surveille le bilan lipidique (dyslipidémie secondaire à type d’hypertriglycéridémie et d’hypercholestérolémie),la NFS (anémie-leucopénie-thrombopénie) et le bilan hépatique (fréquente cytolyse).
Par ailleurs il est indispensable de contrôler régulièrement la mitotanémie, au minimum une fois par mois. Un réseau informatisé est à la disposition des praticiens (Lysosafe) pour la réception des résultats et intègre des conseils d’utilisation du produit.
Actuellement l’étude FIRM-ACT …

COROSCANNER DE DEPISTAGE CHEZ LES DIABETIQUES                                                   


Les patients diabétiques sont, on le sait, à haut risque cardiovasculaire. Fréquente, la coronaropathie est également grave chez ces patients puisque le risque relatif de mortalité d’origine coronaire est de 2,7 chez les hommes et de 3,8 chez les femmes diabétiques par rapport aux non diabétiques. La symptomatologie est souvent atypique avec une forte prévalence d’ischémie dite silencieuse, ce qui justifie les stratégies de dépistage actuelles. Pour des problèmes évidents d’économie de santé et de logistique, les sociétés savantes ont recommandé de cibler ce dépistage mais le type de stratégie à mettre en place est régulièrement au centre des débats.
Deux nouveaux outils sont venus compléter l’arsenal à disposition pour évaluer l’état coronarien des patients de façon non invasive : la calcium score et l’angioscanner coronaire (coroscanner).
Le Calcium score repose sur la mesure scannographique de la quantité de calcium présente dans les coronaires. Le calcium coronarien se situe essentiellement dans les plaques d’athérosclérose mais 10% des plaques sont non calcifiées chez le patient diabétique : la quantité de calcium coronaire n’est donc qu’un reflet (imparfait) de la maladie athéromateuse. La durée de l’examen et celle de l’interprétation sont courtes, de l’ordre de quelques minutes. Un Calcium score total est mesuré, qui permet de déterminer un niveau de risque avec une classification en 4 sous-groupes. Le premier sous-groupe, à très faible risque, correspond à un score calcique coronaire qui se situe au-dessous de 10, à l’opposé, le quatrième sous-groupe dont le score est supérieur à 400 définit les patients au risque coronarien le plus élevé.
L’intérêt principal de l’examen chez le patient diabétique à l’heure actuelle réside dans son excellente valeur prédictive négative. En effet, le risque d’évènement à 5 ans chez les patients diabétiques avec un Calcium score inférieur à 10  semble extrêmement faible. Les experts discutent actuellement de l’intérêt d’un screening, par le Calcium score, des patients diabétiques asymptomatiques. Il permettrait de repérer les patients à risque qui pourraient bénéficier d’un dépistage de l’ischémie silencieuse (via les examens classiques : épreuve d’effort, scintigraphie myocardique, échographie à la dobutamine voir coronarographie d’emblée pour les patients à plus haut risque), de ceux pour lesquels le risque faible permettrait de ne pas réaliser ces examens. La stratification du risque cardio-vasculaire pourrait également permettre d’ajuster les objectifs du traitement médical notamment en ce qui concerne les objectifs tensionnels ou lipidiques. Le rapport coût/bénéfice de ce type de stratégie par rapport aux pratiques actuelles reste à préciser.
L’angioscanner des coronaires ou coroscanner permet une image précise de la lésion coronarienne mais aussi une évaluation de la fraction d’éjection, de la cinétique des ventricules, de l’épaisseur myocardique...etc. Il s’agit d’un scanner injecté : les précautions et contre indications habituelles liées à l’injection d’iode doivent être respectées et le rapport bénéfice/risque de l’irradiation devra être évalué par le praticien. Les images sont anatomiquement précises mais la fonction en revanche, c'est-à-dire l’existence d’une ischémie fonctionnelle en rapport, n’est pas renseignée par cet examen. Cette notion d’ischémie fonctionnelle est majeure car l’indication de la coronarographie repose sur son identification. Il ne peut donc remplacer les examens classiques : épreuve d’effort, échographie à la dobutamine, scintigraphie myocardique. Actuellement, il n’existe pas de recommandation sur son utilisation dans le cadre du dépistage de la coronaropathie des patients diabétiques. On sait que le coroscanner est un très bon examen pour éliminer une coronaropathie avec une valeur prédictive négative proche de 100%. Sa place actuelle serait donc plutôt d’éliminer une coronaropathie chez des patients à faible risque présentant des douleurs thoraciques atypiques. Les recommandations proposent actuellement de l’utiliser en deuxième ligne, si les tests fonctionnels ne sont pas réalisables ou sont douteux. Malheureusement, l’obésité, fréquente chez le diabétique est un frein à son utilisation.
Comme pour le calcium score, on pourrait également imaginer son utilisation pour évaluer la gravité des lésions chez un patient afin de proposer un traitement médical plus agressif en terme d’objectif lipidique ou tensionnel.
Ces nouvelles techniques permettront peut être dans un avenir proche de simplifier les modes d’exploration de la coronaropathie des diabétiques et d’éviter la répétition d’examen de dépistage ou la réalisation de coronarographies diagnostiques inutiles.
Des études complémentaires sont néanmoins indispensables pour clarifier la place de ces nouvelles méthodes diagnostiques dans la prise en charge cardiovasculaire des patients diabétiques. 

ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES CHEZ LE DIABETIQUE

Les patients diabétiques présentent une altération des mécanismes de la coagulation et une baisse de la fibrinolyse avec, de fait, un état «prothrombotique» permanent. Ils sont par ailleurs à haut risque cardiovasculaire.
La place des antiagrégants plaquettaires et le type d’antiagrégant à utiliser chez ces patients, restent sujets à controverse, notamment en ce qui concerne la délicate question de la prévention primaire.
Pour la prévention primaire, deux métaanalyses ont été publiées récemment (Lancet et BMJ-2009). Elles tendent à montrer une discrète diminution du risque d’évènement cardiovasculaire, de l’ordre de 10% environ. Cette diminution n’est significative que pour l’une des métas analyse. Certains sous groupes semblent tirer plus de bénéfice que d’autre de la mise sous antiagrégant plaquettaire, la diminution la plus marquée étant celle des infarctus du myocarde chez les hommes. Par ailleurs, le risque de saignement n’est pas négligeable chez les diabétiques.
Plusieurs consensus ont vu le jour suite à ces différentes études et sont très variables selon les pays.
Le type d’antiagrégant et la dose à utiliser font également débat. Chez le diabétique se pose notamment le problème de la résistance aux antiagrégant observée in vitro et in vivo : Faut-il utiliser de plus fortes doses dans les études ? Les proposer en deux prises par jour (ce qui diminue la résistance) ? Plusieurs essais sont actuellement en cours pour permettre d’apporter des réponses à ces questions.
En prévention secondaire, le bénéfice de l’antiagrégant est bien connu mais ses modalités d’utilisation très discutées tant à la phase aiguë qu’à la phase chronique. En prévention secondaire, en phase chronique, le clopidogrel semble faire un peu mieux que l’aspirine, au prix d’un coût plus important. Il n’y a pas de bénéfice retrouvé de la bithérapie. Le clopidogrel actuellement très utilisé à la phase aiguë pose le problème de la résistance au traitement, qui est particulièrement fréquente chez les diabétiques. Cette résistance multiplie par trois le risque de décès et de rethrombose après pose d’un stent. Aucune modalité de dépistage de cette résistance n’a encore été validée en routine clinique. Le doublement de la dose de clopidogrel qui, in vitro, améliore la réponse biologique des patients résistants n’a pas montré de bénéfice particulier en terme de prévention secondaire. 
De nouveaux antiagrégant plaquettaires sont prometteurs et sont actuellement évalués dans différentes études : Inhibiteurs du PYZ12 (prasugrel, ticagrelor), Inhibiteurs de la phosphodiestérase 3 (Cilostazol)…etc. L’inhibition plaquettaire de ces produits est supérieure au clopidogrel avec parallèlement un risque de saignement majoré de façon modérée. Les sous groupes de diabétiques semblent tirer un bénéfice (encore meilleur que celui de la population générale) de ces nouveaux traitements à la phase aiguë.
Leur arrivée prochaine sur le marché risque de changer les stratégies d’utilisation des antiagrégants ces prochaines années. L’adaptation du traitement à la réponse biologique a également un avenir prometteur.


Compte-Rendu du Dr Julie RIGABERT Hôpital La Pitié Salpêtrière

 
Dernière modification : 03/01/2011